Nivolumab in combinazione con Daratumumab con o senza ciclofosfamide a basso dosaggio

Criterio di inclusione:

1. Età >=18 anni

2. Il soggetto deve aver documentato il mieloma multiplo come definito dai seguenti criteri:

   • Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% ad un certo punto della loro storia di malattia o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia.

   • Malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

     • Livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) ≥5 g/L (0,5 g/dL); o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥100 mg/L (10 mg/dL) e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche (vedere Appendice A)
3. Malattia recidivante o refrattaria. La recidiva è definita come progressione della malattia dopo una risposta iniziale al trattamento precedente, più di 60 giorni dopo la cessazione del trattamento. La malattia refrattaria è definita come <25% di riduzione della proteina M o progressione della malattia durante il trattamento o entro 60 giorni dalla cessazione del trattamento.
4. Il soggetto aveva almeno 2 precedenti regimi anti-mieloma. (Nota: l'induzione, il trapianto di midollo osseo con o senza terapia di mantenimento è considerato un regime.)
5. Il soggetto ha sviluppato una malattia refrattaria a lenalidomide durante un precedente trattamento con un regime contenente lenalidomide. La malattia refrattaria è definita come <25% di riduzione della proteina M o progressione della malattia durante il trattamento o entro 60 giorni dalla cessazione del trattamento.
6. Il soggetto ha ricevuto un trattamento precedente con un regime contenente un inibitore del proteasoma per almeno 2 cicli consecutivi.
7. prestazioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0, 1 o 2
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
9. Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con daratumumab o altre terapie anti-CD38
2. Mieloma non secretorio
3. Amiloidosi sistemica a catena leggera (AL) o leucemia plasmacellulare (>2,0 x 109/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenstrom
4. Il soggetto ha un coinvolgimento meningeo noto di mieloma multiplo
5. - Il soggetto ha ricevuto un trattamento anti-mieloma entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche del trattamento, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del trattamento. Ciò includeva soggetti che hanno ricevuto una dose cumulativa di corticosteroide maggiore o uguale all'equivalenza di 140 mg di prednisone o una dose singola di corticosteroide maggiore o uguale all'equivalenza di 40 mg/giorno di desametasone entro il periodo di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
6. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione o checkpoint delle cellule T percorsi).
7. Il soggetto ha precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche (in qualsiasi momento)
8. Riserva midollare inadeguata definita da una conta piastrinica <75 x 109/L (<50 x 109/L se ≥50% delle cellule mononucleate del midollo osseo sono plasmacellule) o una conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/L

9. a) Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i pazienti sospettati di avere BPCO e i soggetti devono essere esclusi se FEV1 <50% del valore normale previsto.

   b) Il soggetto ha conosciuto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. (Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio).

10. Il soggetto ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1, o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (p. es., angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, Classe III-IV della New York Heart Association)
    • Aritmia cardiaca (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Versione 4 Grado 2 o superiore) o anomalie ECG clinicamente significative.
    • Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec.
11. Disfunzione epatica significativa (bilirubina totale > 1,5 volte il valore normale (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) o transaminasi > 3 volte il valore normale), a meno che non sia correlata al mieloma
12. Clearance della creatinina <30 ml/min.
13. Ipersensibilità nota ai componenti dei prodotti sperimentali o gravi reazioni allergiche o anafilattiche ai prodotti umanizzati.
14. Il soggetto presenta una condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete incontrollato, infezione, ipertensione, ecc.) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.
15. Il soggetto è noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per avere la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o qualsiasi test positivo per l'epatite B o l'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica.
16. Anamnesi di tumore maligno attivo negli ultimi 3 anni, eccetto carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle e carcinoma in situ della cervice o della mammella e reperto istologico incidentale di carcinoma prostatico (T1a o T1b utilizzando il TNM [tumore, linfonodi, metastasi] sistema di stadiazione clinica) o cancro alla prostata che è curativo, o malignità che, secondo l'opinione dello sperimentatore locale, in accordo con lo sperimentatore principale, è considerata curata con un rischio minimo di recidiva entro 3 anni.
17. Soggetti con polmonite interstiziale attiva
18. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o disturbo infiammatorio (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, colite, malattia di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegener, miastenia grave, malattia di Grave, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
19. - Soggetti con una condizione (diversa dal MM) che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
20. Il soggetto è noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il soggetto ha una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe in il miglior interesse del soggetto (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
21. Donne in gravidanza o in allattamento
22. Donne in età fertile non disposte a utilizzare una contraccezione adeguata, definita come controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino, durante lo studio e per 1 anno dopo l'ultima dose di daratumumab o nivolumab o lenalidomide. Uomini sessualmente attivi con donne in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata per la durata del trattamento con i farmaci in studio e per 1 anno dopo l'ultima dose di daratumumab o nivolumab o lenalidomide.
23. Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
24. Storia di allergia per studiare i componenti della droga