Niwolumab w skojarzeniu z daratumumabem z lub bez cyklofosfamidu w małej dawce

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek >=18 lat

2. Pacjent musi mieć udokumentowanego szpiczaka mnogiego zgodnie z poniższymi kryteriami:

   • Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥10% w pewnym momencie ich historii choroby lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją.

   • Mierzalna choroba zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

     • Poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥5 g/l (0,5 g/dl); lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy ≥100 mg/l (10 mg/dl) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny kappa lambda w surowicy (patrz Załącznik A)
3. Choroba nawracająca lub oporna na leczenie. Nawrót definiuje się jako progresję choroby po początkowej odpowiedzi na poprzednie leczenie, po ponad 60 dniach od zaprzestania leczenia. Chorobę oporną na leczenie definiuje się jako zmniejszenie stężenia białka M o <25% lub progresję choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni po zakończeniu leczenia.
4. Pacjent miał co najmniej 2 wcześniejsze schematy leczenia szpiczaka. (Uwaga: Indukcja, przeszczep szpiku kostnego z terapią podtrzymującą lub bez jest uważana za jeden schemat.)
5. U osobnika rozwinęła się choroba oporna na lenalidomid podczas wcześniejszego leczenia schematem zawierającym lenalidomid. Chorobę oporną na leczenie definiuje się jako zmniejszenie stężenia białka M o <25% lub progresję choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni po zakończeniu leczenia.
6. Osobnik był wcześniej leczony schematem zawierającym inhibitor proteasomu przez co najmniej 2 kolejne cykle.
7. wyniki Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0, 1 lub 2
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
9. Pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia daratumumabem lub innymi terapiami anty-CD38
2. Szpiczak niewydzielniczy
3. Ogólnoustrojowa amyloidoza łańcuchów lekkich (AL) lub białaczka z komórek plazmatycznych (>2,0x109/l krążących komórek plazmatycznych według standardowego różnicowania) lub makroglobulinemia Waldenstroma
4. U podmiotu stwierdzono zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych szpiczaka mnogiego
5. Pacjent otrzymał leczenie przeciw szpiczakowi w ciągu 2 tygodni lub 5 farmakokinetycznych okresów półtrwania leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia. Dotyczyło to pacjentów, którzy otrzymali skumulowaną dawkę kortykosteroidu większą lub równą równoważności 140 mg prednizonu lub pojedynczą dawkę kortykosteroidu większą lub równą równoważności 40 mg/dobę deksametazonu w okresie 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenie.
6. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację komórek T lub punkt kontrolny ścieżki).
7. Pacjent otrzymał wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (w dowolnym momencie)
8. Niewystarczająca rezerwa szpiku określona przez liczbę płytek krwi <75 x 109/l (<50 x 109/l, jeśli ≥50% jednojądrzastych komórek szpiku kostnego to komórki plazmatyczne) lub bezwzględną liczbę neutrofili <1,0 x 109/l

9. a) Pacjent ma rozpoznaną przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej normy. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane u pacjentów z podejrzeniem POChP, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 <50% wartości należnej.

   b) Pacjent chorował na umiarkowaną lub ciężką uporczywą astmę w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie ma niekontrolowaną astmę jakiejkolwiek klasyfikacji. (Należy pamiętać, że do badania dopuszczono osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą).

10. Podmiot ma klinicznie istotną chorobę serca, w tym:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1 lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z czynnością serca lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association)
    • Zaburzenia rytmu serca (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 4 stopień 2 lub wyższy) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG.
    • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) >470 ms.
11. Znacząca dysfunkcja wątroby (bilirubina całkowita >1,5 razy normalna (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może być <3,0 mg/dl) lub aminotransferaz >3 razy normalnej), chyba że jest związana ze szpiczakiem
12. Klirens kreatyniny <30 ml/min.
13. Znana nadwrażliwość na składniki badanych produktów lub ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne na produkty humanizowane.
14. Podmiot cierpi na jakąkolwiek współistniejącą poważną i/lub niekontrolowaną chorobę (np. niekontrolowana cukrzyca, infekcja, nadciśnienie itp.), które mogą zakłócać procedury badania lub wyniki, lub które w opinii badacza mogłyby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu.
15. Wiadomo, że pacjent jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub ma zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub jakikolwiek pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
16. Historia aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego i podstawnokomórkowego skóry i raka in situ szyjki macicy lub piersi oraz przypadkowego stwierdzenia histologicznego raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu TNM [guz, węzły, przerzuty] stopniowania klinicznego) lub raka gruczołu krokowego, który można wyleczyć, lub nowotworu złośliwego, który w opinii lokalnego badacza, w porozumieniu z głównym badaczem, jest uważany za wyleczony z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 3 lat.
17. Pacjenci z czynnym śródmiąższowym zapaleniem płuc
18. Osoby z aktywną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną lub zaburzeniem zapalnym (w tym chorobą zapalną jelit [np. zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna], toczeń rumieniowaty układowy, zespół Wegenera, myasthenia gravis, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
19. Pacjenci ze schorzeniem (innym niż MM) wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
20. Wiadomo lub podejrzewa się, że uczestnik nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych) lub pacjent cierpi na jakikolwiek stan, w przypadku którego zdaniem badacza udział nie byłby w najlepszym interesie podmiotu (np. zagrozić jego dobru) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole.
21. Samice w ciąży lub karmiące
22. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, rozumianej jako antykoncepcja hormonalna lub wkładka wewnątrzmaciczna, w trakcie badania i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki daratumumabu lub niwolumabu lub lenalidomidu. Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji w czasie leczenia badanymi lekami i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki daratumumabu lub niwolumabu lub lenalidomidu.
23. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2.
24. Historia alergii do badania składników leku