Nivolumab associé au daratumumab avec ou sans cyclophosphamide à faible dose

Critère d'intégration:

1. Âge >=18 ans

2. Le sujet doit avoir un myélome multiple documenté tel que défini par les critères ci-dessous :

   • Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse ≥ 10 % à un moment donné de l'historique de leur maladie ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie.

   • Maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :

     • Niveau de paraprotéine monoclonale sérique (protéine M) ≥ 5 g/L (0,5 g/dL); ou taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 heures ; ou chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) et rapport de chaînes légères libres kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal (voir l'annexe A)
3. Maladie récidivante ou réfractaire. La rechute est définie comme la progression de la maladie après une réponse initiale au traitement précédent, plus de 60 jours après l'arrêt du traitement. La maladie réfractaire est définie comme une réduction < 25 % de la protéine M ou une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l'arrêt du traitement.
4. Le sujet a eu au moins 2 traitements anti-myélome antérieurs. (Remarque : l'induction, la greffe de moelle osseuse avec ou sans traitement d'entretien est considérée comme un schéma thérapeutique.)
5. Le sujet a développé une maladie réfractaire au lénalidomide au cours d'un traitement antérieur avec un régime contenant du lénalidomide. La maladie réfractaire est définie comme une réduction < 25 % de la protéine M ou une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l'arrêt du traitement.
6. Le sujet a reçu un traitement préalable avec un régime contenant un inhibiteur du protéasome pendant au moins 2 cycles consécutifs.
7. performance de l'organisation mondiale de la santé (OMS) 0, 1 ou 2
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois
9. Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par le daratumumab ou d'autres traitements anti-CD38
2. Myélome non sécrétoire
3. Amylose systémique à chaîne légère amyloïde (AL) ou leucémie à plasmocytes (> 2,0 x 109/L de plasmocytes circulants selon le différentiel standard) ou macroglobulinémie de Waldenström
4. Le sujet a une atteinte méningée connue du myélome multiple
5. - Le sujet a reçu un traitement anti-myélome dans les 2 semaines ou 5 demi-vies pharmacocinétiques du traitement, selon la plus longue, avant le début du traitement. Cela incluait les sujets qui avaient reçu une dose cumulée de corticostéroïde supérieure ou égale à l'équivalent de 140 mg de prednisone ou une dose unique de corticostéroïde supérieure ou égale à l'équivalent de 40 mg/jour de dexaméthasone au cours de la période de 2 semaines précédant le début de traitement.
6. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T voies).
7. Le sujet a déjà reçu une allogreffe de cellules souches (à tout moment)
8. Réserve médullaire insuffisante telle que définie par une numération plaquettaire < 75 x 109/L (< 50 x 109/L si ≥ 50 % des cellules mononucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes) ou une numération absolue des neutrophiles < 1,0 x 109/L

9. a) Le sujet a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite. Notez que le test FEV1 est requis pour les patients suspectés d'avoir une BPCO et les sujets doivent être exclus si FEV1 <50 % de la normale prédite.

   b) Le sujet a connu un asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou a actuellement un asthme non contrôlé de toute classification. (Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude).

10. Le sujet a une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1, ou maladie/affection instable ou incontrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque (p. ex., angor instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association)
    • Arythmie cardiaque (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4 Grade 2 ou supérieur) ou anomalies ECG cliniquement significatives.
    • ECG de dépistage à 12 dérivations montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec.
11. Dysfonctionnement hépatique significatif (bilirubine totale > 1,5 fois la valeur normale (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) ou des transaminases > 3 fois la valeur normale), sauf si lié à un myélome
12. Clairance de la créatinine <30 ml/min.
13. Hypersensibilité connue aux composants des produits expérimentaux ou réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux produits humanisés.
14. Le sujet a une condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par ex. diabète non contrôlé, infection, hypertension, etc.) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude.
15. Le sujet est connu pour être séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou connu pour avoir le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou tout test positif pour l'hépatite B ou l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
16. Antécédents de malignité active au cours des 3 dernières années, à l'exception des carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau et du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein et découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b à l'aide du TNM [tumeur, ganglions, métastases] système de stadification clinique) ou un cancer de la prostate qui est curatif, ou une tumeur maligne qui, de l'avis de l'investigateur local, en accord avec l'investigateur principal, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans.
17. Sujets atteints de pneumonie interstitielle active
18. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou d'un trouble inflammatoire (y compris une maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite, maladie de Crohn], lupus érythémateux disséminé, syndrome de Wegener, myasthénie grave, maladie de Grave, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
19. Sujets atteints d'une affection (autre que le MM) nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
20. Le sujet est connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou d'un trouble psychologique) ou le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas en l'intérêt supérieur du sujet (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourraient empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
21. Femelles gestantes ou allaitantes
22. Femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, définie comme un contraceptif hormonal ou un dispositif intra-utérin, pendant l'essai et pendant 1 an après la dernière dose de daratumumab ou de nivolumab ou de lénalidomide. Hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate pendant la durée du traitement avec les médicaments à l'étude et pendant 1 an après la dernière dose de daratumumab ou de nivolumab ou de lénalidomide.
23. Neuropathie périphérique de ≥grade 2.
24. Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude