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Nivolumab 联合 Daratumumab 联合或不联合低剂量环磷酰胺

2024年5月21日 更新者：WCJ van de Donk、Amsterdam UMC, location VUmc

Nivolumab 联合 Daratumumab 联合或不联合低剂量环磷酰胺治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的 2 期研究

评估 nivolumab 和 daratumumab 联合或不联合低剂量环磷酰胺对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的疗效。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

发展为硼替佐米和来那度胺耐药性疾病的骨髓瘤患者的生存期非常低，中位生存期仅为 9 个月，这表明迫切需要新的药物。 最近的研究表明，daratumumab 作为单一药物在这些经过大量预处理的 MM 患者中有效且耐受性良好。 然而，大约 60% 的患者没有达到部分反应，最终所有患者在达雷妥尤单抗治疗期间都会出现疾病进展。 在接受较少预处理的患者中，基于达雷妥尤单抗的组合（达雷妥尤单抗加来那度胺-地塞米松或达雷妥尤单抗加硼替佐米-地塞米松）非常有效且耐受性良好。 因此，在这项研究中，研究人员将 daratumumab 与其他药物联合使用，以提高经过大量预处理的 MM 患者的生存期。

PD-1 阻滞剂 nivolumab 作为单一药物不会引起客观反应，但会在大约 67% 的复发/难治性 MM 患者中引起稳定的疾病。 我们最近表明，daratumumab 治疗通过消除 CD38 阳性免疫抑制细胞导致 T 细胞频率增加，这可能有助于使用 daratumumab 观察到的持久反应。

环磷酰胺在大大低于最大耐受剂量的剂量下，除了具有直接的抗肿瘤活性外，还具有其他多种作用，包括抗血管生成作用、诱导微环境变化以及增强抗肿瘤免疫反应.

在这项研究中，研究人员将结合两种或三种具有不同作用机制的免疫调节剂，以改善复发/难治性 MM 患者的预后。

研究人员将在 A 部分评估 nivolumab 联合 daratumumab 联合或不联合低剂量环磷酰胺（共 40 名患者）。 基于疗效和耐受性，研究人员将根据 A 部分中获得的耐受性和疗效数据，在 B 部分中使用 nivolumab 联合 daratumumab 联合或不联合低剂量环磷酰胺治疗 20 名额外患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

62

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 荷兰
    • Ge
      • Arnhem、Ge、荷兰
        • Rijnstate Ziekenhuis
      • Nijmegen、Ge、荷兰
        • Radboud MC
    • Gr
      • Groningen、Gr、荷兰
        • UMC Groningen
    • Li
      • Maastricht、Li、荷兰
        • MUMC
    • NH
      • Amsterdam、NH、荷兰、1081HV
        • VU University Medical Center
    • Ut
      • Amersfoort、Ut、荷兰
        • Meander MC
      • Nieuwegein、Ut、荷兰
        • St. Antonius Ziekenhuis
      • Utrecht、Ut、荷兰
        • UMC Utrecht
    • ZH
      • Dordrecht、ZH、荷兰
        • Albert Schweitzer Ziekenhuis

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄 >=18 岁

  2. 受试者必须有记录的多发性骨髓瘤，如以下标准所定义：

    • 在其疾病史或存在活检证实的浆细胞瘤的某个时间点，骨髓中的单克隆浆细胞≥10%。

    • 由以下任何一项定义的可测量疾病：

      • 血清单克隆副蛋白（M-蛋白）水平≥5 g/L（0.5 g/dL）；或尿液 M 蛋白水平≥200 mg/24 小时；或血清免疫球蛋白游离轻链≥100 mg/L（10 mg/dL）且血清免疫球蛋白κλ游离轻链比值异常（见附录A）
  3. 复发或难治性疾病。 复发定义为对先前治疗有初始反应后疾病进展，停止治疗后超过 60 天。 难治性疾病定义为治疗期间或治疗停止后 60 天内 M 蛋白减少 <25% 或疾病进展。
  4. 受试者至少接受过 2 次先前的抗骨髓瘤治疗。 （注：诱导、骨髓移植加或不加维持治疗被认为是一种方案。）
  5. 受试者在先前使用含来那度胺的方案进行治疗期间出现了来那度胺难治性疾病。 难治性疾病定义为治疗期间或治疗停止后 60 天内 M 蛋白减少 <25% 或疾病进展。
  6. 受试者接受了至少连续 2 个周期的含蛋白酶体抑制剂方案的先前治疗。
  7. 世界卫生组织 (WHO) 表现 0、1 或 2
  8. 预期寿命至少3个月
  9. 书面知情同意书

排除标准：

  1. 既往使用达雷妥尤单抗或其他抗 CD38 疗法
  2. 非分泌性骨髓瘤
  3. 系统性淀粉样蛋白轻链 (AL) 淀粉样变性病或浆细胞白血病（>2.0x109/L 循环浆细胞标准差）或华氏巨球蛋白血症
  4. 受试者已知多发性骨髓瘤的脑膜受累
  5. 受试者在治疗开始前 2 周或 5 个药代动力学半衰期（以较长者为准）内接受过抗骨髓瘤治疗。 这包括在治疗开始前 2 周内接受皮质类固醇累积剂量大于或等于 140 mg 泼尼松当量或单剂量皮质类固醇大于或等于 40 mg/天地塞米松当量的受试者治疗。
  6. 先前使用抗 PD1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点的抗体或药物）治疗途径）。
  7. 受试者之前曾接受过同种异体干细胞移植（任何时候）
  8. 血小板计数 <75 x 109/L（如果 ≥50% 的骨髓单核细胞是浆细胞，则 <50 x 109/L）或中性粒细胞绝对计数 <1.0 x 109/L 定义为骨髓储备不足

  9. a) 受试者已知患有慢性阻塞性肺病 (COPD)，第一秒用力呼气量 (FEV1) < 正常预测值的 50%。 请注意，怀疑患有 COPD 的患者需要进行 FEV1 检测，如果 FEV1 < 正常预测值的 50%，则必须排除受试者。

    b) 受试者在过去 2 年内已知患有中度或重度持续性哮喘，或目前患有任何类别的不受控制的哮喘。 （请注意，允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的受试者参与研究）。

  10. 受试者患有具有临床意义的心脏病，包括：

    • 第 1 周期第 1 天前 6 个月内发生心肌梗死，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控制的疾病/病症（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭，纽约心脏协会 III-IV 级）
    • 心律失常（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 第 4 版 2 级或更高）或有临床意义的 ECG 异常。
    • 筛查 12 导联心电图显示基线 QT 间期，经 Fridericia 公式 (QTcF) 校正 >470 毫秒。
  11. 显着肝功能障碍（总胆红素 > 正常值的 1.5 倍（吉尔伯特综合征患者除外，总胆红素可<3.0 mg/dL）或转氨酶 > 正常值的 3 倍），除非与骨髓瘤相关
  12. 肌酐清除率 <30 毫升/分钟。
  13. 已知对研究产品的成分过敏或对人源化产品有严重的过敏或过敏反应。
  14. 受试者有任何并发​​的严重和/或不受控制的医疗状况（例如 未控制的糖尿病、感染、高血压等）可能会干扰研究程序或结果，或研究者认为会对参与本研究构成危险。
  15. 已知受试者对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈血清反应阳性或已知患有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)，或乙型肝炎或丙型肝炎的任何阳性检测表明急性或慢性感染。
  16. 在过去 3 年内有活动性恶性肿瘤病史，除了皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌以及宫颈或乳房原位癌以及前列腺癌的偶然组织学发现（使用 TNM [肿瘤、淋巴结、转移]的 T1a 或 T1b）临床分期系统）或可治愈的前列腺癌，或当地研究者与主要研究者一致认为被认为已治愈且 3 年内复发风险最小的恶性肿瘤。
  17. 患有活动性间质性肺炎的受试者
  18. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如，结肠炎、克罗恩病]、系统性红斑狼疮、韦格纳综合征、重症肌无力、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）的受试者。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者参加。
  19. 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症（MM 除外）的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。
  20. 已知或怀疑受试者不能遵守研究方案（例如，由于酒精中毒、药物依赖或心理障碍）或受试者有任何研究者认为不能参与的情况受试者的最大利益（例如，损害他们的福祉）或可能阻止、限制或混淆协议规定的评估。
  21. 怀孕或哺乳期女性
  22. 有生育能力的女性在试验期间和达雷木单抗或纳武单抗或来那度胺最后一次给药后 1 年内不愿意使用充分的避孕措施（定义为激素避孕或宫内节育器）。 与有生育能力的女性发生性行为且不愿在研究药物治疗期间和最后一次达雷妥尤单抗或纳武单抗或来那度胺给药后 1 年内采取充分避孕措施的男性。
  23. 周围神经病变≥2 级。
  24. 研究药物成分的过敏史

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：纳武单抗-达雷木单抗
daratumumab 16 mg/kg：每周 8 次，然后每 2 周 8 次；然后每 4 周一次； nivolumab：前 6 个周期每 2 周 240 mg，随后每 4 周 480 mg
药品：nivolumab-daratumumab
nivolumab-daratumumab 将在没有低剂量环磷酰胺的情况下给予直至进展
其他名称：
  • Opdivo-darzalex
实验性的：Nivolumab-daratumumab 与环磷酰胺
daratumumab 16 mg/kg：每周一次，持续 8 周，然后 Q2W 持续 16 周，此后 10 个 Q4W； nivolumab：前 6 个周期每 2 周 240 mg，随后每 4 周 480 mg；在每个 28 天周期的第 1-28 天每天服用低剂量环磷酰胺 50 毫克；
药品：nivolumab-daratumumab 与低剂量环磷酰胺
nivolumab-daratumumab 与低剂量环磷酰胺将被给予直至进展
其他名称：
  • 含内氧生的 Opdivo-darzalex

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总体反应率
大体时间：长达5年的积极治疗期
治疗期间获得的最佳反应
长达5年的积极治疗期

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
治疗紧急不良事件的发生率
大体时间：长达5年的积极治疗期
不良事件的类型、频率和严重程度
长达5年的积极治疗期
无进展生存期
大体时间：长达 5 年
从注册到进展或因任何原因死亡的时间，以先到者为准）
长达 5 年
总生存期
大体时间：长达 5 年
测量直到因任何原因死亡。 仍然活着或失访的患者在他们最后一次知道还活着的日期被删失
长达 5 年
肿瘤表达谱作为反应/生存的预后因素
大体时间：长达 5 年
通过流式细胞术检测的肿瘤表达谱
长达 5 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Amsterdam UMC, location VUmc

合作者

Radboud University Medical Center
University Medical Center Groningen
Maastricht University Medical Center
UMC Utrecht
Erasmus Medical Center
St. Antonius Hospital
Albert Schweitzer Hospital
Rijnstate Hospital
Isala
Meander Medical Center

调查人员

  • 首席研究员：Niels van de Donk, MD PhD、VUMC

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年2月21日

初级完成 (实际的)

2023年1月25日

研究完成 (实际的)

2024年1月25日

研究注册日期

首次提交

2017年6月2日

首先提交符合 QC 标准的

2017年6月8日

首次发布 (实际的)

2017年6月12日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年5月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年5月21日

最后验证

2024年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CA209-755

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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