Nivolumabe combinado com daratumumabe com ou sem ciclofosfamida em baixa dose

Critério de inclusão:

1. Idade >=18 anos

2. O indivíduo deve ter mieloma múltiplo documentado conforme definido pelos critérios abaixo:

   • Células plasmáticas monoclonais na medula óssea ≥10% em algum momento da história da doença ou presença de plasmocitoma comprovado por biópsia.

   • Doença mensurável conforme definida por qualquer um dos seguintes:

     • Nível sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) ≥5 g/L (0,5 g/dL); ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥100 mg/L (10 mg/dL) e relação de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal (consulte o Apêndice A)
3. Doença recidivante ou refratária. A recaída é definida como a progressão da doença após uma resposta inicial ao tratamento anterior, mais de 60 dias após a interrupção do tratamento. A doença refratária é definida como redução <25% na proteína M ou progressão da doença durante o tratamento ou dentro de 60 dias após o término do tratamento.
4. O sujeito tinha pelo menos 2 regimes anti-mieloma anteriores. (Observação: Indução, transplante de medula óssea com ou sem terapia de manutenção é considerado um regime.)
5. O sujeito desenvolveu doença refratária à lenalidomida durante o tratamento anterior com um regime contendo lenalidomida. A doença refratária é definida como redução <25% na proteína M ou progressão da doença durante o tratamento ou dentro de 60 dias após o término do tratamento.
6. O sujeito recebeu tratamento anterior com um regime contendo inibidor de proteassoma por pelo menos 2 ciclos consecutivos.
7. desempenho da organização mundial da saúde (OMS) 0, 1 ou 2
8. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
9. Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Terapia anterior com daratumumabe ou outras terapias anti-CD38
2. Mieloma não secretor
3. Amiloidose sistêmica de cadeia leve amiloide (AL) ou leucemia de células plasmáticas (>2,0x109/L células plasmáticas circulantes por diferencial padrão) ou macroglobulinemia de Waldenstrom
4. Sujeito tem envolvimento meníngeo conhecido de mieloma múltiplo
5. O sujeito recebeu tratamento anti-mieloma dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas farmacocinéticas do tratamento, o que for mais longo, antes do início do tratamento. Isso incluiu indivíduos que receberam uma dose cumulativa de corticosteroide maior ou igual à equivalência de 140 mg de prednisona ou uma dose única de corticosteroide maior ou igual à equivalência de 40 mg/dia de dexametasona no período de 2 semanas antes do início do tratamento. tratamento.
6. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação ou checkpoint de células T caminhos).
7. O sujeito recebeu anteriormente um transplante alogênico de células-tronco (a qualquer momento)
8. Reserva medular inadequada definida por uma contagem de plaquetas <75 x 109/L (<50 x 109/L se ≥50% das células mononucleadas da medula óssea forem células plasmáticas) ou uma contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/L

9. a) O indivíduo tem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida com um Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1) < 50% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 é necessário para pacientes com suspeita de DPOC e os indivíduos devem ser excluídos se VEF1 <50% do normal previsto.

   b) O indivíduo tem conhecido asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. (Observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo).

10. O sujeito tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do Ciclo 1, Dia 1, ou doença/condição instável ou descontrolada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association)
    • Arritmia cardíaca (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Versão 4 Grau 2 ou superior) ou anormalidades de ECG clinicamente significativas.
    • Triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg.
11. Disfunção hepática significativa (bilirrubina total > 1,5 vezes o valor normal (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) ou transaminases > 3 vezes o valor normal), a menos que relacionada a mieloma
12. Depuração de creatinina <30 ml/min.
13. Hipersensibilidade conhecida a componentes dos produtos experimentais ou reações alérgicas ou anafiláticas graves a produtos humanizados.
14. O sujeito tem qualquer condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (por exemplo, diabetes não controlada, infecção, hipertensão, etc.) que possam interferir nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constituam um perigo para a participação neste estudo.
15. O sujeito é soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou conhecido por ter síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou qualquer teste positivo para hepatite B ou hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
16. História de malignidade ativa durante os últimos 3 anos, exceto carcinomas escamosos e basocelulares da pele e carcinoma in situ do colo do útero ou da mama e achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o TNM [tumor, linfonodos, metástase] sistema de estadiamento clínico) ou câncer de próstata que é curativo, ou malignidade que na opinião do investigador local, com a concordância do investigador principal, é considerada curada com risco mínimo de recorrência em 3 anos.
17. Indivíduos com pneumonite intersticial ativa
18. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou distúrbio inflamatório (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite, doença de Crohn], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Wegener, miastenia gravis, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.). Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
19. Sujeitos com uma condição (diferente de MM) que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
20. O sujeito é conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico) ou o sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria adequada o melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo.
21. Fêmeas grávidas ou lactantes
22. Mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar contracepção adequada, definida como controle de natalidade hormonal ou dispositivo intrauterino, durante o estudo e por 1 ano após a última dose de daratumumabe ou nivolumabe ou lenalidomida. Homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil que não desejam usar contracepção adequada durante o tratamento com os medicamentos do estudo e por 1 ano após a última dose de daratumumabe ou nivolumabe ou lenalidomida.
23. Neuropatia periférica de ≥grau 2.
24. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo