Nivolumab Plus Rituximab u folikulárního lymfomu první linie gr 1-3A (1stFLOR)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Histologicky prokázaný folikulární non Hodgkinův lymfom (FL) stupně 1-3A podle aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace.29 Povaha proliferace B buněk musí být ověřena pozitivitou s protilátkou anti-CD20.
3. Žádná předchozí chemoterapie nebo jiný hodnocený lék pro tuto indikaci kromě fokální radioterapie.
4. Stádium II-IV onemocnění (kritéria Ann Arbor). Onemocnění stadia II nesmí být zahrnuto v jednom oboru radioterapie a zvažováno pro definitivní radioterapii.
5. výkonnostní stav Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 0 až 1, pokud to nelze přisoudit lymfomu, v takovém případě jsou způsobilí i pacienti s výkonnostním stavem 2.
6. Má se za to, že potřebuje léčbu ošetřujícím vyšetřovatelem. Důvody pro léčbu mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

A. Jakákoli hmota uzlinového nebo extranodálního tumoru > 7 cm A/NEBO mnohočetná extranodální místa onemocnění b. Zapojení nejméně 3 míst, každé o průměru > 3 cm c. Symptomatické zvětšení sleziny d. Postižení orgánů/komprese e. Ascites nebo pleurální výpotek f. Laktátdehydrogenáza (LDH) zvýšená g. Přítomnost systémových příznaků h. Progrese onemocnění v předchozích 3 měsících i. Důkaz infiltrace dřeně s kompromisem dřeně. (např. počet Hb, WBC nebo plt pod spodní hranicí institucionálního normálního rozmezí).

g) Přiměřená funkce kostní dřeně včetně:

1. Hemoglobin >9,0 g/dl
2. Bílé krvinky (WBC) ≥2000/μl
3. Neutrofily >1,5 x 109/l
4. Krevní destičky >100 x 109/l v době vstupu do studie, pokud to není připisováno infiltraci kostní dřeně lymfomem.

h) Adekvátní renální funkce se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultova vzorce) Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost (kg) x 0,85 72 x sérová kreatinin (mg/dl) Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost (kg) x 1,00 72 x sérový kreatinin (mg/dl) i) Adekvátní funkce jater s AST/ALT ≤ 3x ULN a celkovým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin ≤3 mg/dl nebo ≤51,3 μmol/l) j) Očekávaná délka života > 3 měsíce. k) Pacientky ve fertilním věku ochotné dodržovat antikoncepční opatření

1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby
2. Ženy nesmí kojit
3. WOCBP musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus pět poločasů nivolumabu) po ukončení léčby
4. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Musí souhlasit s dodržováním antikoncepce po dobu 31 týdnů po posledním dni podávání nivolumabu.
5. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

l) Písemný, informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Folikulární lymfom stupně 3B, transformovaný folikulární lymfom, jiné indolentní lymfomy.
2. Předchozí terapie protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů.
3. Centrální nervový systém, meningeální postižení nebo komprese míchy lymfomem.
4. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se mohou pacienti s dobře kontrolovaným diabetes mellitus I. typu, celiakií, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo jinými stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
5. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
7. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
8. Jakékoli jiné závažné aktivní onemocnění.
9. Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C během screeningu indikující akutní nebo chronickou infekci.
10. Jakýkoli pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
11. Jakákoli anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky. Anamnéza alergie nebo intolerance (nepřijatelné AE) na složky studovaného léku nebo infuze obsahující Polysorbát-80
12. Zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují schopnost pacienta dát informovaný souhlas.