Nivolumab plus Rituximab bei Erstlinienbehandlung des follikulären Lymphoms Gr. 1-3A (1stFLOR)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Histologisch nachgewiesenes follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (FL) Grad 1-3A gemäß der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation.29 Die B-Zell-Natur der Proliferation muss durch die Positivität mit einem Anti-CD20-Antikörper verifiziert werden.
3. Keine vorherige Chemotherapie oder andere Prüfpräparate für diese Indikation außer fokaler Strahlentherapie.
4. Erkrankung im Stadium II-IV (Kriterien von Ann Arbor). Die Krankheit im Stadium II darf nicht in einem einzelnen Strahlentherapiefeld erfasst werden und für eine endgültige Strahlentherapie in Betracht gezogen werden.
5. Leistungsstatus der Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1, es sei denn, sie sind auf ein Lymphom zurückzuführen. In diesem Fall sind Patienten mit Leistungsstatus 2 ebenfalls förderfähig.
6. Vom behandelnden Prüfarzt als behandlungsbedürftig erachtet. Gründe für eine Behandlung können unter anderem sein:

A. Jede nodale oder extranodale Tumormasse > 7 cm UND/ODER mehrere extranodale Krankheitsstellen b. Beteiligung von mindestens 3 Stellen mit Durchmesser >3cm c. Symptomatische Milzvergrößerung d. Organbeteiligung/Kompression e. Aszites oder Pleuraerguss f. Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht g. Vorhandensein von systemischen Symptomen h. Krankheitsprogression in den vorangegangenen 3 Monaten i. Nachweis einer Knochenmarksinfiltration mit Knochenmarkskompromittierung. (z. B. Hb-, WBC- oder plt-Wert unter der Untergrenze des institutionellen Normalbereichs).

g) Angemessene Knochenmarkfunktion einschließlich:

1. Hämoglobin >9,0 g/dl
2. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥2000/μl
3. Neutrophile >1,5 x 109/l
4. Thrombozyten > 100 x 109/l zum Zeitpunkt des Studieneintritts, sofern nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch ein Lymphom zurückzuführen.

h) Angemessene Nierenfunktion mit Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel) Weibliches CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht (kg) x 0,85 72 x Serum-Kreatinin (mg/dL) Männliches CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht (kg) x 1,00 72 x Serumkreatinin (mg/dL) i) Angemessene Leberfunktion mit AST/ALT ≤ 3 x ULN und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von ≤ 3 mg/dl oder ≤ 51,3 μmol/l haben können) j) Lebenserwartung > 3 Monate. k) Patientinnen im gebärfähigen Alter, die bereit sind, sich an Verhütungsmaßnahmen zu halten

1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben
2. Frauen dürfen nicht stillen
3. WOCBP muss für 23 Wochen (30 Tage plus fünf Halbwertszeiten von Nivolumab) nach Abschluss der Behandlung geeignete Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
4. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Sie müssen zustimmen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 31 Wochen nach dem letzten Tag der Nivolumab-Behandlung einzuhalten.
5. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

l) Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Follikuläres Lymphom Grad 3B, transformiertes follikuläres Lymphom, andere indolente Lymphome.
2. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
3. Zentralnervensystem, meningeale Beteiligung oder Nabelschnurkompression durch Lymphom.
4. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit gut kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, Zöliakie, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern, oder anderen Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
5. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
7. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
8. Jede andere schwere aktive Krankheit.
9. Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus während des Screenings, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
10. Jeder positive Test auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)
11. Jegliche schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte. Eine Vorgeschichte von Allergien oder Unverträglichkeiten (inakzeptable UEs) zur Untersuchung von Arzneimittelkomponenten oder Polysorbat-80-haltigen Infusionen
12. Medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung abzugeben.