Lentivirový přenos genu pro léčbu dětí starších než 2 roky s X-vázanou těžkou kombinovanou imunodeficiencí (LVXSCID-OC)

Kritéria pro zařazení:

• Prokázaná mutace v genu společného gama řetězce definovaného přímým sekvenováním pacientovy DNA
• Před zařazením pacienta bude provedena typizace lidského leukocytárního antigenu (HLA).
• Žádný dostupný HLA odpovídající sourozenecký dárce, jak bylo určeno před registrací.
• Musí být ve věku 2 až 40 let a vážit 10 kg
• Pokud byl dříve transplantován, musí být 18 měsíců po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT)
• Očekávané přežití minimálně 120 dní.
• Zdokumentováno, že je negativní na infekci HIV pomocí genomové polymerázové řetězové reakce (PCR)
• Primární hodnotící lékař musí u pacienta posoudit, zda má vhodnou rodinnou a sociální situaci v souladu se schopností dodržovat protokolární postupy a požadavky dlouhodobého sledování.
• Lékařské laboratorní údaje (historické) závažné dysfunkce B buněk (nízké nebo chybějící hladiny imunoglobulinu G [IgG], selhání imunitní odpovědi na vakcíny); NEBO prokázal požadavek na intravenózní gama globulin (IVIG) (významný pokles během 3 až 6 týdnů mezi maximální a minimální hladinou IgG).
• Musí být ochoten nechat si uložit vzorky krve a tkání. NAVÍC musí pacienti splňovat následující laboratorní kritéria A klinická kritéria:

• Laboratorní kritéria: (alespoň 1 musí být přítomen)

  • CD4+ lymfocyty: absolutní počet menší nebo roven 50 % dolní hranice normálu (LLN)
  • CD4+CD45RA+ lymfocyty: absolutní počet menší nebo roven 50 % LLN OR T-buněčných receptorových excisních kruhů (TREC) menší nebo roven 5 % normálu pro věk.
  • Paměťové B buňky: absolutní počet menší nebo rovný 50 % LLN
  • Sérový imunoglobulin M (IgM) nižší než normální pro věk
  • Přirození zabíječi (NK) buňky: absolutní počet menší nebo roven 50 % LLN
  • Proliferativní odpověď lymfocytů na každý ze 2 mitogenů, fytohemaglutinin (PHA) a konkanavalin A (ConA), je menší nebo rovna 25 % ve srovnání s normální kontrolou.
  • Analýza molekulárního spektratypu - nepřítomná nebo velmi oligoklonální (1-3 dominantní píky) ve více než nebo rovné 6 z 24 rodin receptorů T-buněk Vbeta.
• Klinická kritéria: (alespoň 1 musí být přítomno)

• i. Infekce (kromě měkkýšů, bradavic nebo mukokutánní kandidózy; viz vii a viii níže): 3 významné nové nebo chronické aktivní infekce během 2 let před hodnocením pro zařazení, přičemž každá infekce odpovídá jednomu kritériu. Infekce jsou definovány jako objektivní známka infekce (horečka vyšší než 38,3^0C [101^0F] nebo neutrofilie nebo bolest/zarudnutí/otok nebo rentgenologické/ultrazvukové zobrazení nebo typická léze nebo histologie nebo nový těžký průjem nebo kašel s tvorbou sputa) . Kromě jednoho nebo více z těchto příznaků/příznaků možné infekce musí existovat také alespoň 1 z následujících kritérií jako důkaz „záměru ošetřujícího lékaře léčit“ významnou infekci (a. a b.) nebo objektivní důkaz na konkrétní patogen způsobující infekci (c.)

  • A. Léčba (nikoli profylaxe) systémovými antibakteriálními, protiplísňovými nebo antivirovými antibiotiky 14 dní NEBO
  • b. Hospitalizace libovolně dlouhá pro infekci NEBO
  • C. Izolace bakterií, plísní nebo virů z biopsie, kožních lézí, krve, výplachu nosu, bronchoskopie, mozkomíšního moku nebo stolice, které jsou pravděpodobně etiologickým agens infekce

• ii. Chronické plicní onemocnění definované takto:

  • A. Bronchiektázie pomocí rentgenové počítačové tomografie NEBO
  • b. Test plicních funkcí (PFT) důkaz restriktivního nebo obstrukčního onemocnění, který představuje 60 % předpokládaného věku NEBO
  • C. Pulzní oxymetrie 94 % na vzduchu v místnosti (pokud je pacient příliš mladý na to, aby splnil testy funkce plic [PFT]).

• iii. Gastrointestinální enteropatie:

  • A. Průjem – vodnatá stolice 3x denně (po dobu minimálně 3 měsíců, která není důsledkem infekce, jak je definováno v kritériu číslo i. výše) NEBO
  • b. Endoskopický důkaz (hrubý a histologický) pro enteropatii (endoskopie bude provedena pouze v případě lékařské indikace) NEBO
  • C. Jiné známky enteropatie nebo syndromu bakteriálního přerůstání: včetně malabsorpce vitaminu(ů) rozpustných v tucích, abnormální absorpce D-xylózy, abnormálního vodíkového dechového testu, známky enteropatie se ztrátou bílkovin (například stále vyšší nebo častější dávkování intravenózního gamaglobulinového doplňku potřebného k udržovat hladinu IgG v krvi).
• iv. Špatná výživa: Vyžaduje gastrostomickou sondu (G-tube) nebo intravenózní doplněk výživy k udržení hmotnosti nebo výživy.
• v. Autoimunita nebo aloimunita: Příklady musí zahrnovat objektivní fyzikální nálezy, které zahrnují mimo jiné alopecie, závažné vyrážky, uveitidu, bolest kloubů se zarudnutím nebo otokem nebo omezení pohybu, které není důsledkem infekce. léze podobné lupusu a granulomy (Nezahrnuje auto- nebo aloimunitní enteropatii, která je kritériem iii). Kde je to možné a vhodné, bude diagnóza podpořena histopatologií nebo jinou diagnostickou modalitou.
• vi. Nedorůstání do výšky: 3. percentil věku
• vii. Skin molluscum contagiosum NEBO bradavice (toto kritérium je splněno, pokud se molluscum skládá z 10 lézí nebo jsou dvě nebo více lézí na každém ze dvou nebo více široce oddělených anatomických míst; nebo jsou 3 bradavice na různých anatomických místech současně; nebo pacient má měkkýše i bradavice)
• viii. Mukokutánní kandidóza (chronická afta nebo kandidová ezofagitida nebo kandidová intertriginózní infekce nebo kandidové infekce nehtů; pro splnění tohoto kritéria musí být kultivačně pozitivní)
• ix. Hypogamaglobulinémie: vyžaduje pravidelnou suplementaci IgG

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli současná nebo již existující hematologická malignita
• Současná léčba jakýmkoli chemoterapeutickým činidlem (stává se způsobilou, pokud není léčena alespoň 3 měsíce)
• Dokumentovaná infekce HIV-1
• Zdokumentovaná aktivní hepatitida B
• Malignita z dětství (vyskytující se před dosažením věku 18 let) u pacienta nebo příbuzného prvního stupně nebo dříve diagnostikovaný známý genotyp subjektu propůjčující predispozici k rakovině (jako součást screeningu nebude prováděno žádné testování DNA ani jiné geny predispozice k rakovině pro tento protokol)