Lentiviraler Gentransfer zur Behandlung von Kindern über 2 Jahren mit X-chromosomaler schwerer kombinierter Immunschwäche (LVXSCID-OC)

Einschlusskriterien:

• Eine nachgewiesene Mutation im gemeinsamen Gammaketten-Gen, wie durch direkte Sequenzierung der Patienten-DNA definiert
• Vor der Einschreibung wurde eine Typisierung des Patienten mit humanem Leukozytenantigen (HLA) durchgeführt
• Kein verfügbarer HLA-passender Geschwisterspender, wie vor der Einschreibung ermittelt.
• Muss zwischen 2 und 40 Jahre alt sein und 10 kg wiegen
• Bei einer früheren Transplantation muss die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) 18 Monate zurückliegen.
• Erwartete Überlebenszeit von mindestens 120 Tagen.
• Laut Genom-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) als negativ für eine HIV-Infektion dokumentiert
• Der primär beurteilende Arzt muss beurteilen, ob der Patient über eine geeignete familiäre und soziale Situation verfügt, die mit der Fähigkeit zur Einhaltung der Protokollverfahren und der langfristigen Nachsorgeanforderungen vereinbar ist.
• Medizinische Labordaten (historisch) einer schweren B-Zell-Dysfunktion (niedrige oder fehlende Immunglobulin-G-Spiegel [IgG], ausgefallene Immunantwort auf Impfstoffe); ODER zeigte einen Bedarf an intravenösem Gammaglobulin (IVIG) (signifikanter Abfall über 3 bis 6 Wochen zwischen Spitzen- und Tiefstwert des IgG).
• Muss bereit sein, Blut- und Gewebeproben aufbewahren zu lassen. ZUSÄTZLICH müssen die Patienten die folgenden Laborkriterien UND klinischen Kriterien erfüllen:

• Laborkriterien: (mindestens 1 muss vorhanden sein)

  • CD4+-Lymphozyten: absolute Zahl kleiner oder gleich 50 % der unteren Normgrenze (LLN)
  • CD4+CD45RA+-Lymphozyten: absolute Zahl kleiner oder gleich 50 % der LLN ODER T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreise (TRECs) kleiner oder gleich 5 % des Altersnormalwerts.
  • Speicher-B-Zellen: absolute Zahl kleiner oder gleich 50 % des LLN
  • Serum-Immunglobulin M (IgM) geringer als normal für das Alter
  • Natürliche Killerzellen (NK): absolute Zahl kleiner oder gleich 50 % des LLN
  • Die proliferative Reaktion der Lymphozyten auf jedes der beiden Mitogene, Phytohämagglutinin (PHA) und Concanavalin A (ConA), beträgt höchstens 25 % im Vergleich zu einer normalen Kontrolle.
  • Molekulare Spektraltypanalyse – fehlend oder sehr oligoklonal (1–3 dominante Peaks) in mehr als oder gleich 6 der 24 Vbeta-T-Zellrezeptorfamilien.
• Klinische Kriterien: (mindestens 1 muss vorhanden sein)

• ich. Infektionen (ohne Weichtiere, Warzen oder mukokutane Candidiasis; siehe vii und viii unten): 3 signifikante neue oder chronisch aktive Infektionen während der 2 Jahre vor der Evaluierung zur Einschreibung, wobei jede Infektion ein Kriterium berücksichtigt. Infektionen werden als objektives Zeichen einer Infektion definiert (Fieber über 38,3 °C [101 °F] oder Neutrophilie oder Schmerzen/Rötung/Schwellung oder radiologische/ultraschallbildgebende Anzeichen oder typische Läsion oder Histologie oder neuer schwerer Durchfall oder Husten mit Auswurf) . Zusätzlich zu einem oder mehreren dieser Anzeichen/Symptome einer möglichen Infektion muss mindestens eines der folgenden Kriterien als Beweis für die „Absicht des behandelnden Arztes, eine erhebliche Infektion zu behandeln“ (a. und b.) oder ein objektiver Beweis vorliegen für einen bestimmten Erreger, der die Infektion verursacht (c.)

  • A. Behandlung (keine Prophylaxe) mit systemischen antibakteriellen, antimykotischen oder antiviralen Antibiotika 14 Tage ODER
  • B. Krankenhausaufenthalt beliebiger Dauer wegen Infektion ODER
  • C. Isolierung eines Bakteriums, Pilzes oder Virus aus Biopsie, Hautläsion, Blut, Nasenspülung, Bronchoskopie, Liquor oder Stuhl, das wahrscheinlich ein ätiologischer Erreger einer Infektion ist

• ii. Chronische Lungenerkrankung im Sinne von:

  • A. Bronchiektasie mittels Röntgen-Computertomographie ODER
  • B. Der Lungenfunktionstest (PFT) weist einen Nachweis einer restriktiven oder obstruktiven Erkrankung auf, der 60 % des für das Alter vorhergesagten OR ausmacht
  • C. Pulsoximetrie 94 % in der Raumluft (wenn der Patient zu jung ist, um die Durchführung von Lungenfunktionstests [PFTs] zu erfüllen).

• iii. Gastrointestinale Enteropathie:

  • A. Durchfall-wässriger Stuhl 3-mal täglich (von mindestens 3 Monaten Dauer, der nicht auf eine Infektion gemäß Definition in Kriterium Nummer i. oben zurückzuführen ist) ODER
  • B. Endoskopischer Nachweis (grob und histologisch) für eine Enteropathie (Endoskopie wird nur durchgeführt, wenn medizinisch indiziert) ODER
  • C. Andere Anzeichen einer Enteropathie oder eines bakteriellen Überwucherungssyndroms: einschließlich Malabsorption von fettlöslichen Vitaminen, abnormaler D-Xylose-Absorption, abnormalem Wasserstoff-Atemtest, Anzeichen einer Proteinverlust-Enteropathie (z. B. immer höhere oder häufigere Dosierung von intravenösen Gammaglobulin-Ergänzungsmitteln erforderlich). Aufrechterhaltung des IgG-Spiegels im Blut).
• iv. Schlechte Ernährung: Erfordert eine Gastrostomiesonde (G-Sonde) oder eine intravenöse Nahrungsergänzung, um das Gewicht oder die Ernährung aufrechtzuerhalten.
• v. Auto- oder Alloimmunität: Beispiele müssen objektive körperliche Befunde sein, zu denen unter anderem Alopezie, schwere Hautausschläge, Uveitis, Gelenkschmerzen mit Rötung oder Schwellung oder Bewegungseinschränkungen gehören, die nicht auf eine Infektion zurückzuführen sind , Lupus-ähnliche Läsionen und Granulome (umfasst nicht die Auto- oder Alloimmun-Enteropathie, die Kriterium III ist). Wo möglich und angemessen, wird die Diagnose durch Histopathologie oder andere diagnostische Modalitäten unterstützt.
• vi. Unzureichendes Höhenwachstum: 3. Perzentil für das Alter
• vii. Haut Molluscum contagiosum ODER Warzen (dieses Kriterium ist erfüllt, wenn Molluscum aus 10 Läsionen besteht oder zwei oder mehr Läsionen an jeder von zwei oder mehr weit voneinander entfernten anatomischen Stellen vorhanden sind; oder drei Warzen gleichzeitig an verschiedenen anatomischen Stellen vorhanden sind; oder die Patient hat sowohl Weichtiere als auch Warzen)
• viii. Mukokutane Candidiasis (chronischer Mundsoor oder Candida-Ösophagitis oder Candida-intertriginöse Infektion oder Candida-Nagelinfektionen; muss kulturpositiv sein, um dieses Kriterium zu erfüllen)
• ix. Hypogammaglobulinämie: erfordert eine regelmäßige IgG-Supplementierung

Ausschlusskriterien:

• Jede aktuelle oder bereits bestehende hämatologische Malignität
• Derzeitige Behandlung mit einem Chemotherapeutikum (wird förderfähig, wenn die Behandlung mindestens 3 Monate lang nicht erfolgt)
• Dokumentierte HIV-1-Infektion
• Dokumentierte aktive Hepatitis-B-Infektion
• Malignität im Kindesalter (die vor dem 18. Lebensjahr auftritt) beim Patienten oder einem Verwandten ersten Grades oder ein zuvor diagnostizierter bekannter Genotyp des Patienten, der eine Veranlagung für Krebs verursacht (im Rahmen des Screenings werden keine DNA- oder anderen Tests auf Gene für die Krebsveranlagung durchgeführt). für dieses Protokoll)