Lentiviral genöverföring för behandling av barn äldre än 2 år med X-länkad svår kombinerad immunbrist (LVXSCID-OC)

Inklusionskriterier:

• En beprövad mutation i den gemensamma gammakedjegenen som definieras genom direkt sekvensering av patientens DNA
• Typning av humant leukocytantigen (HLA) av patienten kommer att ha utförts före inskrivningen
• Ingen tillgänglig HLA-matchad syskondonator som fastställdes före registreringen.
• Måste vara mellan 2 och 40 år och väga 10 kg
• Om den tidigare har transplanterats, måste den vara 18 månader efter hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)
• Förväntad överlevnad på minst 120 dagar.
• Dokumenterad vara negativ för HIV-infektion genom genompolymeraskedjereaktion (PCR)
• Patienten måste av den primära utvärderande läkaren bedömas ha en lämplig familje- och social situation som överensstämmer med förmågan att följa protokollprocedurer och de långsiktiga uppföljningskraven.
• Medicinska laboratoriedata (historiska) om allvarlig B-cellsdysfunktion (låga eller frånvarande immunglobulin G [IgG]-nivåer, misslyckat immunsvar på vacciner); ELLER påvisat behov av intravenöst gammaglobulin (IVIG) (betydande minskning under 3 till 6 veckor mellan topp- och dalnivåer av IgG).
• Måste vara villig att ha blod- och vävnadsprover lagrade. Dessutom måste patienterna uppfylla följande laboratoriekriterier OCH kliniska kriterier:

• Laboratoriekriterier: (minst 1 måste finnas)

  • CD4+-lymfocyter: absolut antal mindre än eller lika med 50 % av den nedre normalgränsen (LLN)
  • CD4+CD45RA+-lymfocyter: absolut antal mindre än eller lika med 50 % av LLN- ELLER T-cellsreceptorexcisionscirklar (TREC) mindre än eller lika med 5 % av det normala för ålder.
  • Minne B-celler: absolut antal mindre än eller lika med 50 % av LLN
  • Serumimmunoglobulin M (IgM) lägre än normalt för ålder
  • Naturliga mördarceller (NK): absolut antal mindre än eller lika med 50 % av LLN
  • Lymfocytproliferativ respons på var och en av 2 mitogener, fytohemagglutinin (PHA) och concanavalin A (ConA), är mindre än eller lika med 25 % jämfört med en normal kontroll.
  • Molekylspektratypanalys - frånvarande eller mycket oligoklonal (1-3 dominanta toppar) i mer än eller lika med 6 av de 24 Vbeta T-cellsreceptorfamiljerna.
• Kliniska kriterier: (minst 1 måste finnas)

• i. Infektioner (ej blötdjur, vårtor eller mukokutan candidiasis; se vii och viii nedan): 3 betydande nya eller kroniska aktiva infektioner under de 2 åren före utvärderingen för inskrivning, där varje infektion står för ett kriterium. Infektioner definieras som ett objektivt tecken på infektion (feber högre än 38,3^0C [101^0F] eller neutrofili eller smärta/rodnad/svullnad eller röntgen/ultraljudsbevis eller typisk lesion eller histologi eller ny allvarlig diarré eller hosta med sputumproduktion) . Utöver ett eller flera av dessa tecken/symtom på möjlig infektion måste det också finnas minst ett av följande kriterier som bevis på den behandlande läkarens "avsikt att behandla" en betydande infektion (a. och b.) eller objektiva bevis för en specifik patogen som orsakar infektionen (c.)

  • a. Behandling (ej profylax) med systemiska antibakteriella, svampdödande eller antivirala antibiotika 14 dagar ELLER
  • b. Sjukhusinläggning oavsett varaktighet för infektion ELLER
  • c. Isolering av en bakterie, svamp eller virus från biopsi, hudskada, blod, nästvätt, bronkoskopi, cerebrospinalvätska eller avföring som sannolikt kan vara ett etiologiskt infektionsmedel

• ii. Kronisk lungsjukdom enligt definitionen av:

  • a. Bronkiektasi genom röntgen datoriserad tomografi ELLER
  • b. Lungfunktionstest (PFT) bevis för restriktiv eller obstruktiv sjukdom som är 60 % av Predicted for Age ELLER
  • c. Pulsoximetri 94 % i rumsluft (om patienten är för ung för att följa utförandet av lungfunktionstester [PFT]).

• iii. Gastrointestinal enteropati:

  • a. Diarré-vattnig avföring 3 gånger per dag (av minst 3 månaders varaktighet som inte är ett resultat av infektion enligt definitionen i kriterium nummer i ovan) ELLER
  • b. Endoskopiska bevis (grovt och histologiskt) för enteropati (endoskopi kommer endast att utföras om det är medicinskt indicerat) ELLER
  • c. Andra tecken på enteropati eller bakteriellt överväxtsyndrom: inklusive malabsorption av fettlösliga vitamin(er), onormal absorption av D-xylos, onormalt väteutandningstest, tecken på proteinförlust enteropati (till exempel allt högre eller frekvent dosering av intravenöst gammaglobulintillskott som krävs för att bibehålla blodets IgG-nivå).
• iv. Dålig näring: Kräver gastrostomisond (G-sond) eller intravenöst kosttillskott för att bibehålla vikt eller näring.
• v. Auto- eller allo-immunitet: Exempel måste inkludera objektiva fysiska fynd som inkluderar, men är inte begränsade till, någon av alopeci, svåra utslag, uveit, ledvärk med rodnad eller svullnad eller rörelsebegränsning som inte är ett resultat av infektion , lupusliknande lesioner och granulom (Inkluderar inte auto- eller allo-immun enteropati som är kriterium iii). Där det är möjligt och lämpligt kommer diagnosen att stödjas av histopatologi eller annan diagnostisk modalitet.
• vi. Underlåtenhet att växa i höjd: 3:e percentilen för ålder
• vii. Hudmolluscum contagiosum ELLER vårtor (detta kriterium är uppfyllt om molluscum består av 10 lesioner eller det finns två eller flera lesioner på var och en av två eller flera vitt åtskilda anatomiska platser; eller det finns 3 vårtor på olika anatomiska platser samtidigt; eller patienten har både molluskum och vårtor)
• viii. Mukokutan candidiasis (kronisk oral trast eller candida esofagit eller candida intertriginös infektion eller candida nagelinfektioner; måste vara kulturpositiv för att uppfylla detta kriterium)
• ix. Hypogammaglobulinemi: kräver regelbundet IgG-tillskott

Exklusions kriterier:

• Alla nuvarande eller redan existerande hematologiska maligniteter
• Nuvarande behandling med valfritt kemoterapeutiskt medel (blir kvalificerad om den inte har varit på behandling i minst 3 månader)
• Dokumenterad HIV-1-infektion
• Dokumenterad aktiv Hepatit B-infektion
• Malignitet i barndomen (förekommer före 18 års ålder) hos patienten eller en släkting i första graden, eller tidigare diagnostiserad känd genotyp av patienten som ger anlag för cancer (ingen DNA eller annan testning för cancerpredispositionsgener kommer att utföras som en del av screeningen för detta protokoll)