Trasferimento genico lentivirale per il trattamento di bambini di età superiore ai 2 anni con immunodeficienza combinata grave legata all'X (LVXSCID-OC)

Criterio di inclusione:

• Una comprovata mutazione nel gene comune della catena gamma come definito dal sequenziamento diretto del DNA del paziente
• La tipizzazione dell'antigene leucocitario umano (HLA) del paziente sarà stata eseguita prima dell'arruolamento
• Nessun donatore di pari livello HLA disponibile come determinato prima dell'arruolamento.
• Deve avere un'età compresa tra 2 e 40 anni e pesare 10 kg
• Se precedentemente trapiantato, deve essere post-trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) da 18 mesi
• Sopravvivenza attesa di almeno 120 giorni.
• Documentato come negativo per l'infezione da HIV dalla reazione a catena della polimerasi del genoma (PCR)
• Il medico valutatore primario deve giudicare il paziente in una situazione familiare e sociale adeguata, coerente con la capacità di rispettare le procedure del protocollo e i requisiti di follow-up a lungo termine.
• Dati di laboratorio medico (storici) di grave disfunzione delle cellule B (livelli di immunoglobulina G [IgG] bassi o assenti, risposta immunitaria fallita ai vaccini); O dimostrato fabbisogno di gamma globuline per via endovenosa (IVIG) (calo significativo da 3 a 6 settimane tra i livelli di IgG di picco e minimi).
• Deve essere disposto a conservare campioni di sangue e tessuti. INOLTRE, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio E criteri clinici:

• Criteri di laboratorio: (almeno 1 deve essere presente)

  • Linfociti CD4+: numero assoluto inferiore o uguale al 50% del limite inferiore della norma (LLN)
  • Linfociti CD4+CD45RA+: numero assoluto inferiore o uguale al 50% dei cerchi di escissione del recettore delle cellule T LLN OPPURE (TREC) inferiore o uguale al 5% del normale per età.
  • Celle B di memoria: numero assoluto minore o uguale al 50% di LLN
  • Immunoglobulina sierica M (IgM) inferiore al normale per l'età
  • Cellule natural killer (NK): numero assoluto minore o uguale al 50% di LLN
  • La risposta proliferativa dei linfociti a ciascuno dei 2 mitogeni, fitoemoagglutinina (PHA) e concanavalina A (ConA), è inferiore o uguale al 25% rispetto a un controllo normale.
  • Analisi dello spettrotipo molecolare: assente o molto oligoclonale (1-3 picchi dominanti) in maggiore o uguale a 6 delle 24 famiglie di recettori delle cellule T Vbeta.
• Criteri clinici: (almeno 1 deve essere presente)

• io. Infezioni (esclusi molluschi, verruche o candidosi mucocutanea; vedere vii e viii di seguito): 3 infezioni attive nuove o croniche significative durante i 2 anni precedenti la valutazione per l'arruolamento, con ciascuna infezione che rappresentava un criterio. Le infezioni sono definite come un segno oggettivo di infezione (febbre superiore a 38,3^0C [101^0F] o neutrofilia o dolore/arrossamento/gonfiore o evidenza radiologica/ecografia o lesione o istologia tipica o nuova grave diarrea o tosse con produzione di espettorato) . Oltre a uno o più di questi segni/sintomi di possibile infezione, deve esserci anche almeno 1 dei seguenti criteri come prova dell'intenzione del medico curante di trattare un'infezione significativa (a. e b.) o evidenza oggettiva per uno specifico agente patogeno che causa l'infezione (c.)

  • UN. Trattamento (non profilassi) con antibiotici sistemici antibatterici, antimicotici o antivirali 14 giorni OPPURE
  • B. Ricovero ospedaliero di qualsiasi durata per infezione OPPURE
  • C. Isolamento di un batterio, fungo o virus da biopsia, lesione cutanea, sangue, lavaggio nasale, broncoscopia, liquido cerebrospinale o feci che possono essere un agente eziologico dell'infezione

• ii. Malattia polmonare cronica come definita da:

  • UN. Bronchiectasie mediante tomografia computerizzata a raggi X OR
  • B. Evidenza del test di funzionalità polmonare (PFT) per malattia restrittiva o ostruttiva che è il 60% del previsto per età OPPURE
  • C. Pulsossimetria 94% in aria ambiente (se il paziente è troppo giovane per eseguire i test di funzionalità polmonare [PFT]).

• iii. Enteropatia gastrointestinale:

  • UN. Diarrea-feci acquose 3 volte al giorno (della durata di almeno 3 mesi che non sia il risultato di un'infezione come definito nel criterio numero i. sopra) OPPURE
  • B. Evidenza endoscopica (grossolana e istologica) di enteropatia (l'endoscopia verrà eseguita solo se indicato dal punto di vista medico) OPPURE
  • C. Altre prove di enteropatia o sindrome da proliferazione batterica: incluso malassorbimento di vitamine liposolubili, assorbimento anormale di D-xilosio, test respiratorio dell'idrogeno anormale, evidenza di enteropatia proteino-disperdente (per esempio dosi sempre più elevate o frequenti di supplementi di gammaglobuline per via endovenosa necessari per mantenere il livello di IgG nel sangue).
• iv. Cattiva alimentazione: richiede un tubo gastrostomico (tubo G) o un integratore alimentare per via endovenosa per mantenere il peso o la nutrizione.
• v. Auto- o allo-immunità: gli esempi devono includere risultati fisici oggettivi che includono, ma non sono limitati a, alopecia, eruzioni cutanee gravi, uveite, dolore articolare con arrossamento o gonfiore o limitazione del movimento che non è il risultato di un'infezione , lesioni simili al lupus e granulomi (non include l'enteropatia autoimmune o alloimmune che è il criterio iii). Ove possibile e appropriato, la diagnosi sarà supportata dall'istopatologia o da altre modalità diagnostiche.
• VI. Mancato accrescimento in altezza: 3° percentile per età
• vii. Pelle mollusco contagioso O verruche (questo criterio è soddisfatto se il mollusco è costituito da 10 lesioni o vi sono due o più lesioni in ciascuna di due o più sedi anatomiche ampiamente separate; oppure vi sono 3 verruche in sedi anatomiche diverse contemporaneamente; o il il paziente ha sia molluschi che verruche)
• viii. Candidosi mucocutanea (mughetto orale cronico o esofagite da candida o infezione intertriginosa da candida o infezioni delle unghie da candida; deve essere coltura positiva per soddisfare questo criterio)
• ix. Ipogammaglobulinemia: richiede un'integrazione regolare di IgG

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi neoplasia ematologica attuale o preesistente
• Trattamento in corso con qualsiasi agente chemioterapico (diventa ammissibile se non in trattamento per almeno 3 mesi)
• Infezione documentata da HIV-1
• Infezione da epatite B attiva documentata
• Tumore maligno infantile (che si verifica prima dei 18 anni di età) nel paziente o in un parente di primo grado, o genotipo noto precedentemente diagnosticato del soggetto che conferisce una predisposizione al cancro (nessun test del DNA o altri test per i geni di predisposizione al cancro saranno eseguiti come parte dello screening per questo protocollo)