Lentiviral genoverførsel til behandling af børn ældre end 2 år med X-forbundet svær kombineret immundefekt (LVXSCID-OC)

Inklusionskriterier:

• En dokumenteret mutation i det fælles gammakædegen som defineret ved direkte sekventering af patientens DNA
• Human leukocytantigen (HLA) typebestemmelse af patienten vil være udført før indskrivning
• Ingen tilgængelig HLA-matchede søskendedonor som bestemt før tilmelding.
• Skal være mellem 2 og 40 år og veje 10 kg
• Hvis tidligere transplanteret, skal det være 18 måneder post-hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)
• Forventet overlevelse på mindst 120 dage.
• Dokumenteret til at være negativ for HIV-infektion ved genompolymerasekædereaktion (PCR)
• Patienten skal af den primære vurderende læge vurderes til at have en passende familie- og socialsituation i overensstemmelse med evnen til at overholde protokolprocedurer og de langsigtede opfølgningskrav.
• Medicinske laboratoriedata (historiske) af alvorlig B-celledysfunktion (lave eller manglende immunoglobulin G [IgG] niveauer, svigtet immunrespons på vacciner); ELLER påvist behov for intravenøst ​​gammaglobulin (IVIG) (betydeligt fald over 3 til 6 uger mellem maksimale og laveste IgG-niveauer).
• Skal være villig til at få opbevaret blod- og vævsprøver. Derudover skal patienterne opfylde følgende laboratoriekriterier OG kliniske kriterier:

• Laboratoriekriterier: (mindst 1 skal være til stede)

  • CD4+ lymfocytter: absolut antal mindre end eller lig med 50 % af den nedre grænse for normal (LLN)
  • CD4+CD45RA+ lymfocytter: absolut antal mindre end eller lig med 50% af LLN ELLER T-celle receptor excision cirkler (TRECs) mindre end eller lig med 5% af normal for alder.
  • Hukommelse B-celler: absolut antal mindre end eller lig med 50 % af LLN
  • Serumimmunoglobulin M (IgM) mindre end normalt for alder
  • Naturlige dræberceller (NK): absolut antal mindre end eller lig med 50 % af LLN
  • Lymfocytproliferativ respons på hver af 2 mitogener, phytohæmagglutinin (PHA) og concanavalin A (ConA), er mindre end eller lig med 25 % sammenlignet med en normal kontrol.
  • Molekylær spektratypeanalyse - fraværende eller meget oligoklonal (1-3 dominante toppe) i mere end eller lig med 6 af de 24 Vbeta T-celle receptorfamilier.
• Kliniske kriterier: (mindst 1 skal være til stede)

• jeg. Infektioner (ikke inklusive bløddyr, vorter eller mukokutan candidiasis; se vii og viii nedenfor): 3 signifikante nye eller kroniske aktive infektioner i løbet af de 2 år forud for evalueringen for tilmelding, hvor hver infektion tegner sig for ét kriterium. Infektioner defineres som et objektivt tegn på infektion (feber større end 38,3^0C [101^0F] eller neutrofili eller smerte/rødme/hævelse eller røntgen-/ultralydsbevis eller typisk læsion eller histologi eller ny alvorlig diarré eller hoste med sputumproduktion) . Ud over et eller flere af disse tegn/symptomer på mulig infektion, skal der også være mindst 1 af følgende kriterier som bevis for den behandlende læges "hensigt om at behandle" en signifikant infektion (a. og b.) eller objektive beviser for et specifikt patogen, der forårsager infektionen (c.)

  • en. Behandling (ikke profylakse) med systemiske antibakterielle, svampedræbende eller antivirale antibiotika 14 dage ELLER
  • b. Hospitalsindlæggelse af enhver varighed for infektion ELLER
  • c. Isolering af en bakterie, svamp eller virus fra biopsi, hudlæsioner, blod, næseskyl, bronkoskopi, cerebrospinalvæske eller afføring, der sandsynligvis er et ætiologisk infektionsmiddel

• ii. Kronisk lungesygdom som defineret ved:

  • en. Bronkiektasi ved røntgencomputeriseret tomografi ELLER
  • b. Lungefunktionstest (PFT) bevis for restriktiv eller obstruktiv sygdom, der er 60 % af forudsagt for alder ELLER
  • c. Pulsoximetri 94 % i rumluft (hvis patienten er for ung til at overholde udførelsen af ​​lungefunktionstests [PFT'er]).

• iii. Gastrointestinal enteropati:

  • en. Diarré-vandig afføring 3 gange om dagen (af mindst 3 måneders varighed, der ikke er et resultat af infektion som defineret i kriterium nummer i. ovenfor) ELLER
  • b. Endoskopisk bevis (groft og histologisk) for enteropati (endoskopi vil kun blive udført, hvis det er medicinsk indiceret) ELLER
  • c. Andre tegn på enteropati eller bakteriel overvækst syndrom: herunder malabsorption af fedtopløselige vitamin(er), unormal D-xyloseabsorption, unormal brintåndedrætstest, tegn på proteintabende enteropati (f. opretholde blodets IgG-niveau).
• iv. Dårlig ernæring: Kræver gastrostomisonde (G-sonde) eller intravenøst ​​kosttilskud for at holde vægten eller ernæringen.
• v. Auto- eller allo-immunitet: Eksempler skal omfatte objektive fysiske fund, der omfatter, men er ikke begrænset til, alopeci, alvorlige udslæt, uveitis, ledsmerter med rødme eller hævelse eller bevægelsesbegrænsning, der ikke er et resultat af infektion , lupuslignende læsioner og granulomer (Inkluderer ikke auto- eller allo-immun enteropati, som er kriterium iii). Hvor det er muligt og hensigtsmæssigt, vil diagnosen blive understøttet af histopatologi eller anden diagnostisk modalitet.
• vi. Manglende vækst i højden: 3. percentil for alder
• vii. Hudmolluscum contagiosum ELLER vorter (dette kriterium er opfyldt, hvis molluscum består af 10 læsioner, eller der er to eller flere læsioner på hver af to eller flere vidt adskilte anatomiske steder; eller der er 3 vorter på forskellige anatomiske steder på samme tid; eller patienten har både bløddyr og vorter)
• viii. Mukokutan candidiasis (kronisk oral thrush eller candida esophagitis eller candida intertriginøs infektion eller candida negleinfektioner; skal være kulturpositiv for at opfylde dette kriterium)
• ix. Hypogammaglobulinæmi: kræver regelmæssigt IgG-tilskud

Ekskluderingskriterier:

• Enhver nuværende eller allerede eksisterende hæmatologisk malignitet
• Nuværende behandling med et hvilket som helst kemoterapeutisk middel (bliver berettiget, hvis den ikke har været i behandling i mindst 3 måneder)
• Dokumenteret HIV-1 infektion
• Dokumenteret aktiv Hepatitis B-infektion
• Malignitet i barndommen (forekommer før 18 års alderen) hos patienten eller en slægtning i første grad, eller tidligere diagnosticeret kendt genotype af forsøgspersonen, der giver en disposition for kræft (ingen DNA eller anden test for kræftdispositionsgener vil blive udført som en del af screeningen for denne protokol)