Transferencia génica lentiviral para el tratamiento de niños mayores de 2 años con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (LVXSCID-OC)

Criterios de inclusión:

• Una mutación comprobada en el gen de la cadena gamma común según lo definido por la secuenciación directa del ADN del paciente
• La tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) del paciente se habrá realizado antes de la inscripción
• No hay hermano donante compatible con HLA disponible según lo determinado antes de la inscripción.
• Debe tener entre 2 y 40 años de edad y pesar 10 kg.
• Si se ha trasplantado previamente, debe haber pasado 18 meses desde el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)
• Supervivencia esperada de al menos 120 días.
• Documentado como negativo para la infección por VIH por reacción en cadena de la polimerasa del genoma (PCR)
• El médico evaluador primario debe juzgar que el paciente tiene una situación familiar y social adecuada consistente con la capacidad de cumplir con los procedimientos del protocolo y los requisitos de seguimiento a largo plazo.
• Datos de laboratorio médico (históricos) de disfunción grave de las células B (niveles bajos o ausentes de inmunoglobulina G [IgG], respuesta inmunitaria fallida a las vacunas); O requerimiento demostrado de gammaglobulina intravenosa (IGIV) (disminución significativa durante 3 a 6 semanas entre los niveles máximo y mínimo de IgG).
• Debe estar dispuesto a que se almacenen muestras de sangre y tejidos. ADEMÁS, los pacientes deben cumplir con los siguientes Criterios de laboratorio Y Criterios clínicos:

• Criterios de laboratorio: (al menos 1 debe estar presente)

  • Linfocitos CD4+: número absoluto menor o igual al 50% del límite inferior de la normalidad (LLN)
  • Linfocitos CD4+CD45RA+: número absoluto inferior o igual al 50 % de los LLN O círculos de escisión del receptor de células T (TREC) inferior o igual al 5 % de lo normal para la edad.
  • Células B de memoria: número absoluto menor o igual al 50 % del LLN
  • Inmunoglobulina M sérica (IgM) inferior a lo normal para la edad
  • Células asesinas naturales (NK): número absoluto menor o igual al 50% de LLN
  • La respuesta proliferativa de linfocitos a cada uno de los 2 mitógenos, fitohemaglutinina (PHA) y concanavalina A (ConA), es inferior o igual al 25 % en comparación con un control normal.
  • Análisis de espectrotipo molecular: ausente o muy oligoclonal (1-3 picos dominantes) en más de o igual a 6 de las 24 familias de receptores de células T Vbeta.
• Criterios Clínicos: (al menos 1 debe estar presente)

• i. Infecciones (sin incluir molusco, verrugas o candidiasis mucocutánea; ver vii y viii a continuación): 3 infecciones significativas nuevas o activas crónicas durante los 2 años anteriores a la evaluación para la inscripción, y cada infección representa un criterio. Las infecciones se definen como un signo objetivo de infección (fiebre superior a 38.3 ^ 0C [101 ^ 0F] o neutrofilia o dolor/enrojecimiento/hinchazón o evidencia radiológica/de ultrasonido o lesión típica o histología o nueva diarrea severa o tos con producción de esputo) . Además de uno o más de estos signos/síntomas de posible infección, también debe haber al menos 1 de los siguientes criterios como evidencia de la "intención de tratar" del médico tratante una infección significativa (a. y b.) o evidencia objetiva para un patógeno específico que causa la infección (c.)

  • a. Tratamiento (no profilaxis) con antibióticos sistémicos antibacterianos, antifúngicos o antivirales 14 días O
  • b. Hospitalización de cualquier duración por infección O
  • C. Aislamiento de una bacteria, hongo o virus a partir de biopsia, lesión cutánea, sangre, lavado nasal, broncoscopia, líquido cefalorraquídeo o heces que puedan ser un agente etiológico de infección

• ii. Enfermedad pulmonar crónica definida por:

  • a. Bronquiectasias por tomografía computarizada de rayos X O
  • b. Evidencia de prueba de función pulmonar (PFT) para enfermedad restrictiva u obstructiva que es 60% de lo previsto para la edad O
  • C. Pulsioximetría 94 % en aire ambiente (si el paciente es demasiado joven para cumplir con las pruebas de función pulmonar [PFT]).

• iii. Enteropatía gastrointestinal:

  • a. Diarrea-heces acuosas 3 veces al día (de al menos 3 meses de duración que no sea el resultado de una infección como se define en el criterio número i. anterior) O
  • b. Evidencia endoscópica (macroscópica e histológica) de enteropatía (la endoscopia solo se realizará si está médicamente indicada) O
  • C. Otra evidencia de enteropatía o síndrome de sobrecrecimiento bacteriano: incluyendo malabsorción de vitaminas liposolubles, absorción anormal de D-xilosa, prueba de aliento de hidrógeno anormal, evidencia de enteropatía con pérdida de proteínas (por ejemplo, dosis cada vez más altas o frecuentes de suplementos de gammaglobulina intravenosa necesarios para mantener el nivel de IgG en sangre).
• IV. Mala nutrición: Requiere sonda de gastrostomía (sonda G) o suplemento de alimentación por vía intravenosa para mantener el peso o la nutrición.
• v. Autoinmunidad o aloinmunidad: los ejemplos deben incluir hallazgos físicos objetivos que incluyen, entre otros, alopecia, erupciones graves, uveítis, dolor en las articulaciones con enrojecimiento o hinchazón o limitación del movimiento que no es resultado de una infección. , lesiones similares al lupus y granulomas (no incluye enteropatía autoinmune o aloinmune que es el criterio iii). Cuando sea posible y apropiado, el diagnóstico se apoyará en la histopatología u otra modalidad de diagnóstico.
• vi. Falta de crecimiento en altura: percentil 3 para la edad
• vii. Molusco contagioso de la piel O verrugas (este criterio se cumple si el molusco consta de 10 lesiones o hay dos o más lesiones en cada uno de dos o más sitios anatómicos ampliamente separados; o hay 3 verrugas en diferentes sitios anatómicos al mismo tiempo; o el el paciente tiene tanto molusco como verrugas)
• viii. Candidiasis mucocutánea (candidiasis oral crónica o esofagitis por cándida o infección intertriginosa por cándida o infecciones ungueales por cándida; el cultivo debe ser positivo para satisfacer este criterio)
• ix. Hipogammaglobulinemia: requiere suplementos regulares de IgG

Criterio de exclusión:

• Cualquier malignidad hematológica actual o preexistente
• Tratamiento actual con cualquier agente quimioterapéutico (se vuelve elegible si no está en tratamiento durante al menos 3 meses)
• Infección por VIH-1 documentada
• Infección activa documentada de hepatitis B
• Neoplasia maligna infantil (que ocurre antes de los 18 años de edad) en el paciente o en un pariente de primer grado, o genotipo conocido previamente diagnosticado del sujeto que confiere una predisposición al cáncer (no se realizarán pruebas de ADN u otras pruebas de genes de predisposición al cáncer como parte de la evaluación). para este protocolo)