Transfer genu lentiwirusowego w leczeniu dzieci w wieku powyżej 2 lat z ciężkim złożonym niedoborem odporności sprzężonym z chromosomem X (LVXSCID-OC)

Kryteria przyjęcia:

• Udowodniona mutacja we wspólnym genie łańcucha gamma zdefiniowana przez bezpośrednie sekwencjonowanie DNA pacjenta
• Typowanie ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) pacjenta zostanie przeprowadzone przed włączeniem do badania
• Brak dostępnego rodzeństwa dawcy dopasowanego pod względem HLA, jak określono przed rejestracją.
• Musi mieć od 2 do 40 lat i ważyć 10 kg
• W przypadku wcześniejszego przeszczepu, musi być 18 miesięcy po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)
• Oczekiwane przeżycie co najmniej 120 dni.
• Udokumentowany wynik ujemny w kierunku zakażenia wirusem HIV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy genomu (PCR)
• Lekarz pierwszego kontaktu musi ocenić, czy pacjent ma odpowiednią sytuację rodzinną i społeczną, zgodną ze zdolnością do przestrzegania procedur protokołu i wymagań dotyczących długoterminowej obserwacji.
• Dane z laboratorium medycznego (historyczne) dotyczące ciężkiej dysfunkcji limfocytów B (niski poziom lub brak immunoglobuliny G [IgG], brak odpowiedzi immunologicznej na szczepionki); OR wykazał zapotrzebowanie na dożylną globulinę gamma (IVIG) (znaczący spadek w ciągu 3 do 6 tygodni między maksymalnym a minimalnym poziomem IgG).
• Musi wyrazić zgodę na przechowywanie próbek krwi i tkanek. DODATKOWO pacjenci muszą spełniać następujące Kryteria laboratoryjne ORAZ Kryteria kliniczne:

• Kryteria laboratoryjne: (przynajmniej 1 musi być obecny)

  • Limfocyty CD4+: liczba bezwzględna mniejsza lub równa 50% dolnej granicy normy (DGN)
  • Limfocyty CD4+CD45RA+: liczba bezwzględna mniejsza lub równa 50% LLN LUB kółek wycinania receptora limfocytów T (TREC) mniejsza lub równa 5% normy dla wieku.
  • Komórki pamięci B: liczba bezwzględna mniejsza lub równa 50% DGN
  • Immunoglobulina M (IgM) w surowicy mniejsza niż norma dla wieku
  • Komórki naturalnych zabójców (NK): liczba bezwzględna mniejsza lub równa 50% DGN
  • Odpowiedź proliferacyjna limfocytów na każdy z 2 mitogenów, fitohemaglutyninę (PHA) i konkanawalinę A (ConA), jest mniejsza lub równa 25% w porównaniu z normalną kontrolą.
  • Analiza widma molekularnego – brak lub bardzo oligoklonalny (1-3 dominujące piki) w co najmniej 6 z 24 rodzin receptorów komórek T Vbeta.
• Kryteria kliniczne: (co najmniej 1 musi być obecny)

• I. Zakażenia (z wyłączeniem mięczaków, brodawek lub kandydozy błon śluzowych i skórnych; patrz vii i viii poniżej): 3 znaczące nowe lub przewlekłe aktywne infekcje w ciągu 2 lat poprzedzających ocenę włączenia, przy czym każda infekcja odpowiada jednemu kryterium. Zakażenie definiuje się jako obiektywny objaw zakażenia (gorączka powyżej 38,3°C [101°F] lub neutrofilia lub ból/zaczerwienienie/obrzęk lub obraz radiologiczny/ultrasonograficzny lub typowa zmiana lub histologia lub nowa ciężka biegunka lub kaszel z odkrztuszaniem plwociny) . Oprócz jednego lub więcej z tych oznak/objawów możliwej infekcji, musi również istnieć co najmniej 1 z poniższych kryteriów jako dowód „zamiaru leczenia” przez lekarza prowadzącego poważnej infekcji (a. i b.) lub obiektywny dowód dla określonego patogenu wywołującego infekcję (c.)

  • A. Leczenie (nie profilaktyka) ogólnoustrojowymi antybiotykami przeciwbakteryjnymi, przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi 14 dni LUB
  • B. Hospitalizacja o dowolnym czasie trwania z powodu infekcji LUB
  • C. Izolacja bakterii, grzybów lub wirusów z biopsji, zmian skórnych, krwi, popłuczyn z nosa, bronchoskopii, płynu mózgowo-rdzeniowego lub kału, które mogą być czynnikiem etiologicznym zakażenia

• II. Przewlekła choroba płuc zdefiniowana przez:

  • A. Rozstrzenie oskrzeli za pomocą rentgenowskiej tomografii komputerowej LUB
  • B. Test czynnościowy płuc (PFT) dowód na chorobę restrykcyjną lub obturacyjną, która wynosi 60% wartości przewidywanej dla wieku LUB
  • C. Pulsoksymetria 94% w powietrzu pokojowym (jeśli pacjent jest zbyt młody, aby wykonać testy czynnościowe płuc [PFT]).

• iii. Enteropatia żołądkowo-jelitowa:

  • A. Biegunka – wodniste stolce 3 razy dziennie (trwające co najmniej 3 miesiące, które nie są wynikiem infekcji określonej w kryterium nr i. powyżej) LUB
  • B. Dowody endoskopowe (ogólne i histologiczne) enteropatii (endoskopia zostanie przeprowadzona tylko wtedy, gdy jest to wskazane medycznie) LUB
  • C. Inne objawy enteropatii lub zespołu nadmiernego rozrostu bakteryjnego: w tym zaburzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, nieprawidłowe wchłanianie D-ksylozy, nieprawidłowy wodorowy test oddechowy, objawy enteropatii z utratą białka (np. utrzymać poziom IgG we krwi).
• iv. Złe odżywianie: wymaga zgłębnika gastrostomijnego (G-tube) lub dożylnego suplementu diety w celu utrzymania wagi lub odżywienia.
• v. Auto- lub allo-odporność: Przykłady muszą obejmować obiektywne objawy fizyczne, które obejmują między innymi łysienie, ciężkie wysypki, zapalenie błony naczyniowej oka, ból stawów z zaczerwienieniem lub obrzękiem lub ograniczenie ruchu, które nie jest wynikiem infekcji , zmiany toczniopodobne i ziarniniaki (nie obejmuje enteropatii auto- lub alloimmunologicznej, która jest kryterium iii). Tam, gdzie jest to możliwe i właściwe, diagnoza zostanie poparta badaniem histopatologicznym lub inną metodą diagnostyczną.
• wi. Brak wzrostu: 3 percentyl dla wieku
• VII. mięczak zakaźny skóry LUB brodawki (to kryterium jest spełnione, jeśli mięczak składa się z 10 zmian lub występują dwie lub więcej zmian w każdym z dwóch lub więcej oddalonych od siebie miejsc anatomicznych; lub występują 3 brodawki w różnych miejscach anatomicznych w tym samym czasie; lub pacjent ma zarówno mięczak, jak i brodawki)
• VIII. Kandydoza śluzówkowo-skórna (przewlekła pleśniawka jamy ustnej lub drożdżakowe zapalenie przełyku lub międzywyprzeniowe zakażenie drożdżakowe lub zakażenia drożdżakowe paznokci; aby spełnić to kryterium, musi być dodatni posiew)
• ix. Hipogammaglobulinemia: wymaga regularnej suplementacji IgG

Kryteria wyłączenia:

• Każdy obecny lub istniejący wcześniej nowotwór hematologiczny
• Bieżące leczenie dowolnym środkiem chemioterapeutycznym (kwalifikuje się, jeśli nie jest leczone przez co najmniej 3 miesiące)
• Udokumentowane zakażenie wirusem HIV-1
• Udokumentowane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B
• Choroba nowotworowa wieku dziecięcego (występująca przed ukończeniem 18 roku życia) u pacjenta lub krewnego pierwszego stopnia lub wcześniej zdiagnozowany znany genotyp osobnika nadający predyspozycje do raka (w ramach badania przesiewowego nie będą wykonywane żadne badania DNA ani inne badania genów predyspozycji do raka dla tego protokołu)