Lentivirális géntranszfer 2 évesnél idősebb, X-hez kapcsolódó súlyos kombinált immunhiányos gyermekek kezelésére (LVXSCID-OC)

Bevételi kritériumok:

• Bizonyított mutáció a közös gamma-lánc génben, amelyet a páciens DNS-ének közvetlen szekvenálása határoz meg
• A páciens humán leukocita antigén (HLA) tipizálását a felvétel előtt el kell végezni
• A beiratkozás előtt meghatározott HLA-nak megfelelő testvérdonor nem áll rendelkezésre.
• 2 és 40 év közöttinek és 10 kg súlyúnak kell lennie
• Ha korábban átültették, 18 hónappal a vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT) után kell lennie.
• A várható túlélés legalább 120 nap.
• A genom polimeráz láncreakció (PCR) által dokumentáltan negatív a HIV-fertőzésre
• A beteget az elsődleges értékelő orvosnak kell megítélnie, hogy megfelelő családi és szociális helyzete van, amely megfelel a protokolleljárásoknak és a hosszú távú követési követelményeknek.
• Orvosi laboratóriumi adatok (történeti) súlyos B-sejt-működési zavarokról (alacsony vagy hiányzó immunglobulin G [IgG] szint, sikertelen immunválasz a vakcinákra); VAGY bizonyított intravénás gamma-globulin (IVIG) szükségessége (jelentős csökkenés 3-6 hét alatt a csúcs és a legalacsonyabb IgG-szint között).
• Hajlandónak kell lennie vér- és szövetminták tárolására. Emellett a betegeknek meg kell felelniük a következő laboratóriumi és klinikai kritériumoknak:

• Laboratóriumi kritériumok: (legalább 1-nek jelen kell lennie)

  • CD4+ limfociták: abszolút szám kisebb, mint a normálérték alsó határának (LLN) 50%-a
  • CD4+CD45RA+ limfociták: abszolút szám az LLN VAGY T-sejt receptor kivágási körök (TREC) 50%-ánál kisebb vagy azzal egyenlő, az életkor normál értékének legfeljebb 5%-a.
  • Memória B cellák: abszolút szám az LLN 50%-ánál kisebb vagy azzal egyenlő
  • A szérum immunglobulin M (IgM) kevesebb, mint a normál életkorban
  • Természetes gyilkos sejtek (NK): abszolút szám az LLN 50%-ánál kisebb vagy azzal egyenlő
  • A limfocita proliferatív válasz a két mitogén, a fitohemagglutinin (PHA) és a concanavalin A (ConA) mindegyikére kisebb vagy egyenlő, mint 25% a normál kontrollhoz képest.
  • Molekuláris spektratípus-analízis – hiányzik vagy nagyon oligoklonális (1-3 domináns csúcs) a 24 Vbéta T-sejt-receptor család közül 6-nál nagyobb vagy egyenlő.
• Klinikai kritériumok: (legalább 1-nek jelen kell lennie)

• én. Fertőzések (kivéve a puhatestűt, a szemölcsöket és a mucocutan candidiasist; lásd a vii. és viii. pontot alább): 3 jelentős új vagy krónikus aktív fertőzés a beiratkozás értékelését megelőző 2 év során, minden fertőzés egy kritériumnak felel meg. A fertőzéseket a fertőzés objektív jeleként határozzák meg (38,3 ^ 0 C-nál [101 ^ 0 F] feletti láz vagy neutrofília vagy fájdalom/vörösség/duzzanat vagy radiológiai/ultrahangos képalkotó bizonyíték vagy tipikus elváltozás vagy szövettani vagy új, súlyos hasmenés vagy köhögés köpettermeléssel) . A lehetséges fertőzés ezen jelei/tünetei közül egy vagy többen kívül az alábbi kritériumok közül legalább egynek is léteznie kell annak bizonyítékaként, hogy a kezelőorvos jelentős fertőzést kíván kezelni (a. és b.) vagy objektív bizonyíték. a fertőzést okozó specifikus kórokozóra (c.)

  • a. Kezelés (nem profilaxis) szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes antibiotikumokkal 14 nap VAGY
  • b. Bármilyen időtartamú kórházi kezelés fertőzés miatt VAGY
  • c. Baktérium, gomba vagy vírus izolálása biopsziából, bőrelváltozásból, vérből, orrmosásból, hörgőtükrözésből, agy-gerincvelői folyadékból vagy székletből, amely valószínűleg a fertőzés etiológiai ágense

• ii. Krónikus tüdőbetegség az alábbiak szerint:

  • a. Bronchiectasis röntgen számítógépes tomográfiával VAGY
  • b. A tüdőfunkciós teszt (PFT) bizonyítéka a restriktív vagy obstruktív betegségre, amely a várható életkor VAGY 60%-a
  • c. Pulzoximetria 94%-ban szobalevegőben (ha a beteg túl fiatal ahhoz, hogy megfeleljen a tüdőfunkciós teszteknek [PFT]).

• iii. Gasztrointesztinális enteropathia:

  • a. Hasmenéses-vizes széklet naponta 3 alkalommal (legalább 3 hónapig, amely nem a fenti i. számú kritériumban meghatározott fertőzés eredménye) VAGY
  • b. Endoszkópos (bruttó és szövettani) bizonyíték az enteropathiára (endoszkópiára csak orvosi indikáció esetén kerül sor) VAGY
  • c. Az enteropathia vagy a bakteriális túlszaporodási szindróma egyéb bizonyítékai: beleértve a zsírban oldódó vitamin(ok) felszívódási zavarát, rendellenes D-xilóz felszívódását, kóros hidrogén kilégzési tesztet, fehérjevesztéses enteropathia bizonyítékait (például intravénás gamma-globulin-kiegészítő egyre nagyobb vagy gyakoribb adagolása fenntartani a vér IgG szintjét).
• iv. Rossz táplálkozás: Gastrosztómás szondát (G-szondát) vagy intravénás táplálékkiegészítőt igényel a súly vagy a táplálkozás fenntartásához.
• v. Auto- vagy alloimmunitás: A példáknak tartalmazniuk kell az objektív fizikai leleteket, amelyek többek között az alopecia, súlyos kiütések, uveitisz, ízületi fájdalom vörösséggel vagy duzzanattal vagy mozgáskorlátozottsággal, amelyek nem fertőzés következményei. , lupuszszerű elváltozások és granulomák (Nem tartalmazza az auto- vagy alloimmun enteropátiát, amely a iii. kritérium). Ahol lehetséges és helyénvaló, a diagnózist kórszövettani vagy egyéb diagnosztikai módszerrel kell alátámasztani.
• vi. Magasságnövekedés elmulasztása: életkor 3. percentilis
• vii. Skin molluscum contagiosum VAGY szemölcsök (ez a feltétel teljesül, ha a puhatestű 10 lézióból áll, vagy két vagy több elváltozás van két vagy több egymástól távol eső anatómiai helyen; vagy 3 szemölcs van egyidejűleg különböző anatómiai helyeken; vagy a betegnek puhatestűje és szemölcse is van)
• viii. Mucocutan candidiasis (krónikus szájpenész vagy candida oesophagitis vagy candida intertriginous fertőzés vagy candida körömfertőzés; tenyészetnek pozitívnak kell lennie ahhoz, hogy megfeleljen ennek a kritériumnak)
• ix. Hipogammaglobulinémia: rendszeres IgG pótlást igényel

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen jelenlegi vagy meglévő hematológiai rosszindulatú daganat
• Jelenlegi kezelés bármely kemoterápiás szerrel (jogosulttá válik, ha legalább 3 hónapig nem kezelik)
• Dokumentált HIV-1 fertőzés
• Dokumentált aktív hepatitis B fertőzés
• Gyermekkori rosszindulatú daganat (18 éves kor előtt jelentkezik) a betegben vagy elsőfokú hozzátartozójában, vagy az alany korábban diagnosztizált ismert genotípusa, amely rákra hajlamot eredményez (a szűrés részeként nem végeznek DNS-t vagy más rákhajlami gének vizsgálatát ehhez a protokollhoz)