Lentivirale genoverdracht voor de behandeling van kinderen ouder dan 2 jaar met X-linked ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (LVXSCID-OC)

Inclusiecriteria:

• Een bewezen mutatie in het gemeenschappelijke gamma-ketengen zoals gedefinieerd door directe sequentiebepaling van het DNA van de patiënt
• Humane leukocytenantigeen (HLA) typering van de patiënt zal zijn uitgevoerd vóór inschrijving
• Geen beschikbare HLA-gematchte broer/zus-donor zoals bepaald vóór inschrijving.
• Moet tussen de 2 en 40 jaar oud zijn en 10 kg wegen
• Indien eerder getransplanteerd, moet 18 maanden na hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) zijn
• Verwachte overleving van ten minste 120 dagen.
• Gedocumenteerd als negatief voor HIV-infectie door genoompolymerasekettingreactie (PCR)
• De eerste beoordelende arts moet beoordelen of de patiënt een geschikte familie- en sociale situatie heeft die in overeenstemming is met het vermogen om te voldoen aan de protocolprocedures en de vereisten voor follow-up op de lange termijn.
• Medische laboratoriumgegevens (historisch) van ernstige B-celdisfunctie (lage of afwezige immunoglobuline G [IgG]-spiegels, mislukte immuunrespons op vaccins); OF aangetoonde behoefte aan intraveneus gammaglobuline (IVIG) (significante daling gedurende 3 tot 6 weken tussen piek- en dal-IgG-spiegels).
• Moet bereid zijn om bloed- en weefselmonsters te laten opslaan. BOVENDIEN moeten patiënten voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria EN klinische criteria:

• Criteria laboratorium: (minimaal 1 moet aanwezig zijn)

  • CD4+-lymfocyten: absoluut aantal kleiner dan of gelijk aan 50% van de ondergrens van normaal (LLN)
  • CD4+CD45RA+-lymfocyten: absoluut aantal kleiner dan of gelijk aan 50% van de LLN OF T-celreceptorexcisiecirkels (TREC's) kleiner dan of gelijk aan 5% van normaal voor leeftijd.
  • Geheugen B-cellen: absoluut aantal kleiner dan of gelijk aan 50% van LLN
  • Serum immunoglobuline M (IgM) minder dan normaal voor leeftijd
  • Natural killer (NK) cellen: absoluut aantal kleiner dan of gelijk aan 50% van LLN
  • De proliferatieve respons van lymfocyten op elk van de 2 mitogenen, fytohemagglutinine (PHA) en concanavaline A (ConA), is minder dan of gelijk aan 25% in vergelijking met een normale controle.
  • Moleculaire spectratype-analyse - afwezig of zeer oligoklonaal (1-3 dominante pieken) in meer dan of gelijk aan 6 van de 24 Vbeta T-celreceptorfamilies.
• Klinische criteria: (minstens 1 moet aanwezig zijn)

• i. Infecties (molluscum, wratten of mucocutane candidiasis niet inbegrepen; zie vii en viii hieronder): 3 significante nieuwe of chronisch actieve infecties gedurende de 2 jaar voorafgaand aan de evaluatie voor inschrijving, waarbij elke infectie verantwoordelijk is voor één criterium. Infecties worden gedefinieerd als een objectief teken van infectie (koorts hoger dan 38,3^0C [101^0F] of neutrofilie of pijn/roodheid/zwelling of bewijs van radiologische/echografische beeldvorming of typische laesie of histologie of nieuwe ernstige diarree of hoest met sputumproductie) . Naast een of meer van deze tekenen/symptomen van mogelijke infectie, moet er ook minstens 1 van de volgende criteria zijn als bewijs van de "intentie om te behandelen" van de behandelende arts voor een significante infectie (a. en b.) of objectief bewijs voor een specifieke ziekteverwekker die de infectie veroorzaakt (c.)

  • A. Behandeling (geen profylaxe) met systemische antibacteriële, schimmelwerende of antivirale antibiotica 14 dagen OF
  • B. Ziekenhuisopname van welke duur dan ook voor infectie OF
  • C. Isolatie van een bacterie, schimmel of virus uit biopsie, huidlaesie, bloed, neusspoeling, bronchoscopie, cerebrospinale vloeistof of ontlasting die waarschijnlijk een etiologisch agens van infectie zijn

• ii. Chronische longziekte zoals gedefinieerd door:

  • A. Bronchiëctasie door middel van computertomografie met röntgenstralen OF
  • B. Longfunctietest (PFT) bewijs voor restrictieve of obstructieve ziekte die 60% is van voorspeld voor leeftijd OF
  • C. Pulsoximetrie 94% in kamerlucht (als de patiënt te jong is om te voldoen aan de uitvoering van longfunctietesten [PFT's]).

• iii. Gastro-intestinale enteropathie:

  • A. Diarree - waterige ontlasting 3 keer per dag (van ten minste 3 maanden die niet het gevolg is van een infectie zoals gedefinieerd in criterium i. hierboven) OF
  • B. Endoscopisch bewijs (grof en histologisch) voor enteropathie (endoscopie wordt alleen uitgevoerd op medische indicatie) OF
  • C. Ander bewijs van enteropathie of bacterieel overgroeisyndroom: waaronder malabsorptie van in vet oplosbare vitamine(s), abnormale absorptie van D-xylose, abnormale waterstofademtest, bewijs van eiwitverliezende enteropathie (bijvoorbeeld steeds hogere of frequentere dosering van intraveneus gammaglobulinesupplement vereist om het IgG-gehalte in het bloed te behouden).
• iv. Slechte voeding: Vereist gastrostomiesonde (G-tube) of intraveneus voedingssupplement om gewicht of voeding te behouden.
• v. Auto- of allo-immuniteit: Voorbeelden moeten objectieve fysieke bevindingen omvatten, waaronder, maar niet beperkt tot, alopecia, ernstige huiduitslag, uveïtis, gewrichtspijn met roodheid of zwelling of bewegingsbeperking die niet het gevolg is van een infectie , lupusachtige laesies en granulomen (omvat geen auto- of allo-immune enteropathie, wat criterium iii is). Waar mogelijk en passend zal de diagnose worden ondersteund door histopathologie of andere diagnostische modaliteiten.
• vi. Niet in de hoogte groeien: 3e percentiel voor leeftijd
• vii. Huid molluscum contagiosum OF wratten (aan dit criterium wordt voldaan als molluscum uit 10 laesies bestaat of als er twee of meer laesies zijn op elk van twee of verder uit elkaar liggende anatomische plaatsen; of als er 3 wratten tegelijkertijd op verschillende anatomische plaatsen zijn; of de patiënt heeft zowel molluscum als wratten)
• viii. Mucocutane candidiasis (chronische spruw of candida-oesofagitis of candida intertrigineuze infectie of candida-nagelinfecties; moet kweekpositief zijn om aan dit criterium te voldoen)
• ix. Hypogammaglobulinemie: vereist regelmatige IgG-suppletie

Uitsluitingscriteria:

• Elke huidige of reeds bestaande hematologische maligniteit
• Huidige behandeling met een chemotherapeutisch middel (komt in aanmerking als u gedurende ten minste 3 maanden niet wordt behandeld)
• Gedocumenteerde hiv-1-infectie
• Gedocumenteerde actieve hepatitis B-infectie
• Maligniteit bij kinderen (optredend vóór de leeftijd van 18 jaar) bij de patiënt of een familielid in de eerste graad, of eerder gediagnosticeerd bekend genotype van de patiënt dat een aanleg voor kanker verleent (er zullen geen DNA- of andere testen op genen voor aanleg voor kanker worden uitgevoerd als onderdeel van de screening voor dit protocol)