Перенос гена лентивируса для лечения детей старше 2 лет с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, сцепленным с Х-хромосомой (LVXSCID-OC)

Критерии включения:

• Доказанная мутация в гене общей гамма-цепи, определенная прямым секвенированием ДНК пациента.
• Типирование человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) пациента будет выполнено до включения в исследование.
• Нет доступных HLA-совместимых доноров братьев и сестер, как было определено до зачисления.
• Возраст от 2 до 40 лет, вес 10 кг.
• Если трансплантация была проведена ранее, должно пройти 18 месяцев после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
• Ожидаемая выживаемость не менее 120 дней.
• Документально отрицательный результат на ВИЧ-инфекцию с помощью геномной полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Врач, проводящий первичную оценку, должен оценить, что пациент имеет подходящее семейное и социальное положение, соответствующее способности соблюдать протокольные процедуры и требования долгосрочного наблюдения.
• Медицинские лабораторные данные (исторические) о тяжелой дисфункции В-клеток (низкие или отсутствующие уровни иммуноглобулина G [IgG], неэффективный иммунный ответ на вакцины); ИЛИ продемонстрировала потребность во внутривенном введении гамма-глобулина (ВВИГ) (значительное падение между пиковым и минимальным уровнями IgG в течение 3–6 недель).
• Должен быть готов хранить образцы крови и тканей. КРОМЕ ТОГО, пациенты должны соответствовать следующим лабораторным И клиническим критериям:

• Лабораторные критерии: (должен присутствовать хотя бы 1)

  • CD4+ лимфоциты: абсолютное число меньше или равно 50% нижней границы нормы (LLN)
  • CD4+CD45RA+-лимфоциты: абсолютное число меньше или равно 50 % от LLN ИЛИ кружков эксцизии Т-клеточных рецепторов (TREC) меньше или равно 5 % нормы для возраста.
  • Ячейки памяти B: абсолютное число меньше или равно 50% от LLN
  • Сывороточный иммуноглобулин М (IgM) ниже возрастной нормы
  • Естественные клетки-киллеры (NK): абсолютное число меньше или равно 50% НГН
  • Пролиферативный ответ лимфоцитов на каждый из двух митогенов, фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин А (КонА), меньше или равен 25% по сравнению с нормальным контролем.
  • Молекулярный спектральный анализ - отсутствует или очень олигоклональный (1-3 доминирующих пика) в более чем или равном 6 из 24 семейств рецепторов Т-клеток Vbeta.
• Клинические критерии: (должен присутствовать хотя бы 1)

• я. Инфекции (не включая моллюск, бородавки или кожно-слизистый кандидоз; см. vii и viii ниже): 3 значительных новых или хронических активных инфекции в течение 2 лет, предшествующих оценке для включения в исследование, при этом каждая инфекция соответствует одному критерию. Инфекции определяются как объективные признаки инфекции (лихорадка выше 38,3°C [101°F] или нейтрофилез, или боль/покраснение/отек, или рентгенологические/ультразвуковые признаки, или типичное поражение, или гистология, или новая тяжелая диарея, или кашель с выделением мокроты) . В дополнение к одному или нескольким из этих признаков/симптомов возможной инфекции также должен быть по крайней мере 1 из следующих критериев в качестве доказательства «намерения лечащего врача вылечить» серьезную инфекцию (а. и б.) или объективного доказательства. для конкретного возбудителя, вызывающего инфекцию (c.)

  • а. Лечение (не профилактика) системными антибактериальными, противогрибковыми или противовирусными антибиотиками 14 дней ИЛИ
  • б. Госпитализация любой продолжительности по поводу инфекции ИЛИ
  • в. Выделение бактерий, грибков или вирусов из биопсии, кожных поражений, крови, носовых промываний, бронхоскопии, спинномозговой жидкости или кала, которые могут быть этиологическим агентом инфекции

• II. Хроническое заболевание легких, определяемое по:

  • а. Бронхоэктазы по данным рентгеновской компьютерной томографии ИЛИ
  • б. Проверка функции легких (PFT) свидетельствует об рестриктивном или обструктивном заболевании, которое составляет 60% от прогнозируемого для возраста ИЛИ
  • в. Пульсоксиметрия 94% в комнатном воздухе (если пациент слишком молод, чтобы выполнять тесты функции легких [PFTs]).

• III. Гастроинтестинальная энтеропатия:

  • а. Диарея – водянистый стул 3 раза в день (длительностью не менее 3 месяцев, который не является результатом инфекции, как определено в критерии номер i выше) ИЛИ
  • б. Эндоскопические данные (максимум и гистологические) энтеропатии (эндоскопия проводится только по медицинским показаниям) ИЛИ
  • в. Другие признаки энтеропатии или синдрома избыточного бактериального роста: в том числе мальабсорбция жирорастворимых витаминов, аномальное всасывание D-ксилозы, аномальный водородный дыхательный тест, признаки энтеропатии с потерей белка (например, все более высокие или частые дозы внутривенного гамма-глобулина, необходимые для поддерживать уровень IgG в крови).
• IV. Плохое питание: требуется гастростомическая трубка (G-трубка) или внутривенное питание для поддержания веса или питания.
• v. Ауто- или аллоиммунитет: примеры должны включать объективные физические данные, которые включают, помимо прочего, алопецию, сильную сыпь, увеит, боль в суставах с покраснением или отеком или ограничением движения, которое не является результатом инфекции. волчаночноподобные поражения и гранулемы (не включает ауто- или аллоиммунную энтеропатию, которая является критерием iii). Там, где это возможно и уместно, диагноз будет подтвержден гистопатологией или другим диагностическим методом.
• ви. Неспособность расти в росте: 3-й процентиль по возрасту
• vii. Контагиозный моллюск кожи ИЛИ бородавки (данный критерий удовлетворяется, если моллюск состоит из 10 очагов или имеется два или более очага в каждом из двух или более отдаленных друг от друга анатомических участков; или одновременно имеется 3 бородавки в разных анатомических участках; или у пациента есть и моллюск, и бородавки)
• VIII. Кожно-слизистый кандидоз (хронический кандидозный стоматит или кандидозный эзофагит, или кандидозная интертригинозная инфекция, или кандидозная инфекция ногтей; для удовлетворения этому критерию должен быть положительный результат посева)
• икс. Гипогаммаглобулинемия: требуется регулярная добавка IgG

Критерий исключения:

• Любое текущее или ранее существовавшее гематологическое злокачественное новообразование
• Текущее лечение любым химиотерапевтическим агентом (становится приемлемым, если лечение не проводится в течение как минимум 3 месяцев)
• Документально подтвержденная инфекция ВИЧ-1
• Документально подтвержденная активная инфекция гепатита В
• Детское злокачественное новообразование (возникшее в возрасте до 18 лет) у пациента или его родственника первой степени родства, или ранее диагностированный известный генотип субъекта, обусловливающий предрасположенность к раку (в рамках скрининга не будет проводиться анализ ДНК или другие тесты на гены предрасположенности к раку). для этого протокола)