Transferência de genes lentivirais para tratamento de crianças com mais de 2 anos de idade com imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X (LVXSCID-OC)

Critério de inclusão:

• Uma mutação comprovada no gene da cadeia gama comum, conforme definido pelo sequenciamento direto do DNA do paciente
• A tipagem do antígeno leucocitário humano (HLA) do paciente terá sido realizada antes da inscrição
• Nenhum doador irmão HLA compatível disponível conforme determinado antes da inscrição.
• Deve ter entre 2 e 40 anos de idade e pesar 10 kg
• Se previamente transplantado, deve ser de 18 meses pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)
• Sobrevida esperada de pelo menos 120 dias.
• Documentado como negativo para infecção por HIV por reação em cadeia da polimerase do genoma (PCR)
• O paciente deve ser julgado pelo médico avaliador principal como tendo uma situação familiar e social adequada, consistente com a capacidade de cumprir os procedimentos do protocolo e os requisitos de acompanhamento de longo prazo.
• Dados laboratoriais médicos (históricos) de disfunção grave de células B (níveis baixos ou ausentes de imunoglobulina G [IgG], falha na resposta imune a vacinas); OU necessidade demonstrada de gamaglobulina intravenosa (IVIG) (queda significativa ao longo de 3 a 6 semanas entre os níveis de pico e vale de IgG).
• Deve estar disposto a armazenar amostras de sangue e tecido. ALÉM DISSO, os pacientes devem satisfazer os seguintes Critérios Laboratoriais E Critérios Clínicos:

• Critérios laboratoriais: (pelo menos 1 deve estar presente)

  • Linfócitos CD4+: número absoluto menor ou igual a 50% do limite inferior do normal (LLN)
  • Linfócitos CD4+CD45RA+: número absoluto menor ou igual a 50% do LLN OU círculos de excisão do receptor de células T (TRECs) menor ou igual a 5% do normal para a idade.
  • Células B de memória: número absoluto menor ou igual a 50% do LLN
  • Imunoglobulina M sérica (IgM) abaixo do normal para a idade
  • Células natural killer (NK): número absoluto menor ou igual a 50% do LLN
  • A resposta proliferativa de linfócitos a cada um dos 2 mitógenos, fitohemaglutinina (PHA) e concanavalina A (ConA), é menor ou igual a 25% em comparação com um controle normal.
  • Análise de espectrotipo molecular - ausente ou muito oligoclonal (1-3 picos dominantes) em mais ou igual a 6 das 24 famílias de receptores de células T Vbeta.
• Critérios Clínicos: (pelo menos 1 deve estar presente)

• eu. Infecções (não incluindo molusco, verrugas ou candidíase mucocutânea; ver vii e viii abaixo): 3 infecções novas ou crônicas ativas significativas durante os 2 anos anteriores à avaliação para inscrição, com cada infecção representando um critério. As infecções são definidas como um sinal objetivo de infecção (febre superior a 38,3 ^ 0C [101 ^ 0F] ou neutrofilia ou dor/vermelhidão/inchaço ou evidência de imagem radiológica/ultrassonográfica ou lesão típica ou histologia ou nova diarréia grave ou tosse com produção de escarro) . Além de um ou mais desses sinais/sintomas de possível infecção, também deve haver pelo menos 1 dos seguintes critérios como evidência da "intenção de tratar" do médico assistente uma infecção significativa (a. e b.) ou evidência objetiva para um patógeno específico que causa a infecção (c.)

  • a. Tratamento (não profilaxia) com antibióticos antibacterianos, antifúngicos ou antivirais sistêmicos 14 dias OU
  • b. Hospitalização de qualquer duração por infecção OU
  • c. Isolamento de uma bactéria, fungo ou vírus a partir de biópsia, lesão de pele, sangue, lavagem nasal, broncoscopia, líquido cefalorraquidiano ou fezes com probabilidade de ser um agente etiológico de infecção

• ii. Doença pulmonar crônica definida por:

  • a. Bronquiectasia por tomografia computadorizada de raios-x OU
  • b. Evidência do teste de função pulmonar (PFT) para doença restritiva ou obstrutiva que é 60% do previsto para a idade OU
  • c. Oximetria de pulso 94% em ar ambiente (se o paciente for muito jovem para cumprir a realização dos testes de função pulmonar [PFTs]).

• iii. Enteropatia gastrointestinal:

  • a. Fezes aquosas diarreicas 3 vezes ao dia (de pelo menos 3 meses de duração que não é resultado de infecção conforme definido no critério número i. acima) OU
  • b. Evidência endoscópica (grosseira e histológica) para enteropatia (a endoscopia só será realizada se indicado pelo médico) OU
  • c. Outras evidências de enteropatia ou síndrome de supercrescimento bacteriano: incluindo má absorção de vitamina(s) lipossolúvel(is), absorção anormal de D-xilose, teste respiratório de hidrogênio anormal, evidência de enteropatia perdedora de proteínas (por exemplo, dosagem cada vez mais alta ou frequente de suplemento intravenoso de gamaglobulina necessária para manter o nível de IgG no sangue).
• 4. Má nutrição: Requer tubo de gastrostomia (tubo G) ou suplemento de alimentação intravenosa para manter o peso ou a nutrição.
• v. Auto ou alo-imunidade: os exemplos devem incluir achados físicos objetivos que incluem, entre outros, alopecia, erupções cutâneas graves, uveíte, dor nas articulações com vermelhidão ou inchaço ou limitação de movimento que não seja resultado de infecção , lesões semelhantes ao lúpus e granulomas (não inclui enteropatia autoimune ou aloimune, que é o critério iii). Sempre que possível e apropriado, o diagnóstico será apoiado por histopatologia ou outra modalidade diagnóstica.
• vi. Falha em crescer em altura: 3º percentil para a idade
• vii. Molusco contagioso da pele OU verrugas (este critério é satisfeito se o molusco consistir em 10 lesões ou houver duas ou mais lesões em cada um dos dois ou mais locais anatômicos amplamente separados; ou houver 3 verrugas em diferentes locais anatômicos ao mesmo tempo; ou o paciente tem molusco e verrugas)
• viii. Candidíase mucocutânea (candidíase oral crônica ou esofagite por cândida ou infecção intertriginosa por cândida ou infecções ungueais por cândida; cultura deve ser positiva para satisfazer este critério)
• ix. Hipogamaglobulinemia: requer suplementação regular de IgG

Critério de exclusão:

• Qualquer malignidade hematológica atual ou pré-existente
• Tratamento atual com qualquer agente quimioterápico (torna-se elegível se não estiver em tratamento por pelo menos 3 meses)
• Infecção por HIV-1 documentada
• Infecção por hepatite B ativa documentada
• Malignidade infantil (ocorrendo antes dos 18 anos de idade) no paciente ou em um parente de primeiro grau, ou genótipo conhecido previamente diagnosticado do sujeito conferindo uma predisposição ao câncer (nenhum teste de DNA ou outro teste para genes de predisposição ao câncer será realizado como parte da triagem para este protocolo)