Transfert de gènes lentiviraux pour le traitement des enfants de plus de 2 ans atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (LVXSCID-OC)

Critère d'intégration:

• Une mutation prouvée dans le gène de la chaîne gamma commune telle que définie par le séquençage direct de l'ADN du patient
• Le typage de l'antigène leucocytaire humain (HLA) du patient aura été effectué avant l'inscription
• Aucun donateur de frère ou sœur compatible HLA disponible, tel que déterminé avant l'inscription.
• Avoir entre 2 et 40 ans et peser 10 kg
• Si déjà transplanté, doit être de 18 mois après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
• Espérance de survie d'au moins 120 jours.
• Documenté comme étant négatif pour l'infection par le VIH par réaction en chaîne par polymérase du génome (PCR)
• Le patient doit être jugé par le médecin évaluateur principal comme ayant une situation familiale et sociale adéquate compatible avec sa capacité à se conformer aux procédures du protocole et aux exigences du suivi à long terme.
• Données de laboratoire médical (historiques) sur un dysfonctionnement grave des lymphocytes B (taux d'immunoglobuline G [IgG] faibles ou absents, échec de la réponse immunitaire aux vaccins); OU besoin démontré de gamma globuline intraveineuse (IgIV) (baisse significative sur 3 à 6 semaines entre le pic et le creux des taux d'IgG).
• Doit être prêt à conserver des échantillons de sang et de tissus. DE PLUS, les patients doivent satisfaire aux critères de laboratoire ET aux critères cliniques suivants :

• Critères de laboratoire : (au moins 1 doit être présent)

  • Lymphocytes CD4+ : nombre absolu inférieur ou égal à 50 % de la limite inférieure de la normale (LLN)
  • Lymphocytes CD4+CD45RA+ : nombre absolu inférieur ou égal à 50 % des cercles d'excision des récepteurs des lymphocytes T LLN OU (TREC) inférieur ou égal à 5 % de la normale pour l'âge.
  • Cellules B mémoire : nombre absolu inférieur ou égal à 50 % de LLN
  • Immunoglobuline M (IgM) sérique inférieure à la normale pour l'âge
  • Cellules tueuses naturelles (NK) : nombre absolu inférieur ou égal à 50 % de LLN
  • La réponse proliférative des lymphocytes à chacun des 2 mitogènes, la phytohémagglutinine (PHA) et la concanavaline A (ConA), est inférieure ou égale à 25 % par rapport à un témoin normal.
  • Analyse du spectre moléculaire - absent ou très oligoclonal (1-3 pics dominants) dans supérieur ou égal à 6 des 24 familles de récepteurs des lymphocytes T Vbeta.
• Critères cliniques : (au moins 1 doit être présent)

• je. Infections (hors molluscum, verrues ou candidose cutanéo-muqueuse ; voir vii et viii ci-dessous) : 3 infections actives nouvelles ou chroniques significatives au cours des 2 années précédant l'évaluation pour l'inscription, chaque infection représentant un critère. Les infections sont définies comme un signe objectif d'infection (fièvre supérieure à 38,3 ^ 0C [101 ^ 0F] ou neutrophilie ou douleur / rougeur / gonflement ou preuve d'imagerie radiologique / échographique ou lésion typique ou histologie ou nouvelle diarrhée sévère ou toux avec production d'expectorations) . En plus d'un ou plusieurs de ces signes/symptômes d'infection possible, il doit également y avoir au moins 1 des critères suivants comme preuve de l'"intention de traiter" du médecin traitant une infection importante (a. et b.) ou une preuve objective pour un agent pathogène spécifique à l'origine de l'infection (c.)

  • un. Traitement (pas de prophylaxie) avec des antibiotiques systémiques antibactériens, antifongiques ou antiviraux 14 jours OU
  • b. Hospitalisation de toute durée pour infection OU
  • c. Isolement d'une bactérie, d'un champignon ou d'un virus à partir d'une biopsie, d'une lésion cutanée, de sang, d'un lavage nasal, d'une bronchoscopie, d'un liquide céphalo-rachidien ou de selles susceptibles d'être un agent étiologique d'infection

• ii. Maladie pulmonaire chronique telle que définie par :

  • un. Bronchiectasie par tomodensitométrie à rayons X OU
  • b. Test de la fonction pulmonaire (PFT) preuve d'une maladie restrictive ou obstructive qui est de 60 % de la valeur prédite pour l'âge OU
  • c. Oxymétrie de pouls 94 % dans l'air ambiant (si le patient est trop jeune pour se conformer à l'exécution des tests de la fonction pulmonaire [PFT]).

• iii. Entéropathie gastro-intestinale :

  • un. Diarrhée-selles liquides 3 fois par jour (d'une durée d'au moins 3 mois qui ne résulte pas d'une infection telle que définie au critère numéro i. ci-dessus) OU
  • b. Preuve endoscopique (grossière et histologique) d'entéropathie (l'endoscopie ne sera effectuée que si médicalement indiquée) OU
  • c. Autres signes d'entéropathie ou de syndrome de prolifération bactérienne : y compris une malabsorption des vitamines liposolubles, une absorption anormale du D-xylose, un test respiratoire à l'hydrogène anormal, des signes d'entéropathie avec perte de protéines (par exemple, dosage de plus en plus élevé ou fréquent d'un supplément de gammaglobuline par voie intraveineuse nécessaire pour maintenir le taux sanguin d'IgG).
• iv. Mauvaise nutrition : Nécessite une sonde de gastrostomie (sonde G) ou un complément alimentaire intraveineux pour maintenir son poids ou sa nutrition.
• v. Auto- ou allo-immunité : les exemples doivent inclure des résultats physiques objectifs qui incluent, mais sans s'y limiter, l'alopécie, les éruptions cutanées graves, l'uvéite, les douleurs articulaires avec rougeur ou gonflement ou la limitation des mouvements qui ne résultent pas d'une infection , lésions de type lupus et granulomes (n'inclut pas l'entéropathie auto- ou allo-immune qui est le critère iii). Lorsque cela est possible et approprié, le diagnostic sera étayé par l'histopathologie ou une autre modalité de diagnostic.
• vi. Retard de croissance en taille : 3e centile pour l'âge
• vii. Molluscum contagiosum cutané OU verrues (ce critère est satisfait si le molluscum consiste en 10 lésions ou s'il y a deux lésions ou plus à chacun de deux sites anatomiques ou plus largement séparés ; ou il y a 3 verrues à différents sites anatomiques en même temps ; ou le le patient a à la fois des molluscum et des verrues)
• viii. Candidose cutanéo-muqueuse (muguet buccal chronique ou oesophagite à Candida ou infection intertrigineuse à Candida ou infection à Candida des ongles ; doit être positif à la culture pour satisfaire à ce critère)
• ix. Hypogammaglobulinémie : nécessite une supplémentation régulière en IgG

Critère d'exclusion:

• Toute hémopathie maligne actuelle ou préexistante
• Traitement en cours avec tout agent chimiothérapeutique (devient éligible s'il n'est pas sous traitement depuis au moins 3 mois)
• Infection par le VIH-1 documentée
• Infection active à l'hépatite B documentée
• Malignité infantile (survenant avant l'âge de 18 ans) chez le patient ou un parent au premier degré, ou génotype connu du sujet préalablement diagnostiqué conférant une prédisposition au cancer (aucun test ADN ou autre test de gènes de prédisposition au cancer ne sera effectué dans le cadre du dépistage pour ce protocole)