Lentiviral genoverføring for behandling av barn eldre enn 2 år med X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt (LVXSCID-OC)

Inklusjonskriterier:

• En påvist mutasjon i det vanlige gammakjedegenet som definert ved direkte sekvensering av pasientens DNA
• Typing av humant leukocyttantigen (HLA) av pasienten vil ha blitt utført før registrering
• Ingen tilgjengelig HLA-matchende søskendonor som bestemt før påmelding.
• Må være mellom 2 og 40 år og veie 10 kg
• Hvis tidligere transplantert, må det være 18 måneder post-hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT)
• Forventet overlevelse på minst 120 dager.
• Dokumentert å være negativ for HIV-infeksjon ved genompolymerasekjedereaksjon (PCR)
• Pasienten må vurderes av den primære vurderende legen til å ha en passende familie- og sosial situasjon i samsvar med evnen til å overholde protokollprosedyrer og de langsiktige oppfølgingskravene.
• Medisinske laboratoriedata (historiske) av alvorlig B-celledysfunksjon (lave eller fraværende immunglobulin G [IgG] nivåer, sviktende immunrespons på vaksiner); ELLER vist behov for intravenøst ​​gammaglobulin (IVIG) (betydelig fall over 3 til 6 uker mellom topp- og bunnnivåer av IgG).
• Må være villig til å få lagret blod- og vevsprøver. I TILLEGG må pasienter tilfredsstille følgende laboratoriekriterier OG kliniske kriterier:

• Laboratoriekriterier: (minst 1 må være til stede)

  • CD4+-lymfocytter: absolutt antall mindre enn eller lik 50 % av nedre normalgrense (LLN)
  • CD4+CD45RA+ lymfocytter: absolutt antall mindre enn eller lik 50 % av LLN- ELLER T-cellereseptoreksisjonssirkler (TRECs) mindre enn eller lik 5 % av normalen for alder.
  • Minne B-celler: absolutt antall mindre enn eller lik 50 % av LLN
  • Serumimmunoglobulin M (IgM) mindre enn normalt for alder
  • Natural killer (NK) celler: absolutt antall mindre enn eller lik 50 % av LLN
  • Lymfocyttproliferativ respons på hver av 2 mitogener, fytohemagglutinin (PHA) og concanavalin A (ConA), er mindre enn eller lik 25 % sammenlignet med en normal kontroll.
  • Molekylær spektratypeanalyse - fraværende eller svært oligoklonale (1-3 dominante topper) i større enn eller lik 6 av de 24 Vbeta T-celle reseptorfamiliene.
• Kliniske kriterier: (minst 1 må være til stede)

• Jeg. Infeksjoner (ikke inkludert bløtdyr, vorter eller mukokutan candidiasis; se vii og viii nedenfor): 3 betydelige nye eller kroniske aktive infeksjoner i løpet av de 2 årene forut for evaluering for registrering, med hver infeksjon som står for ett kriterium. Infeksjoner er definert som et objektivt tegn på infeksjon (feber over 38,3^0C [101^0F] eller nøytrofili eller smerte/rødhet/hevelse eller røntgen/ultralyd eller typisk lesjon eller histologi eller ny alvorlig diaré eller hoste med sputumproduksjon) . I tillegg til ett eller flere av disse tegnene/symptomene på mulig infeksjon, må det også være minst ett av følgende kriterier som bevis på den behandlende legens "intensjon om å behandle" en betydelig infeksjon (a. og b.) eller objektive bevis for et spesifikt patogen som forårsaker infeksjonen (c.)

  • en. Behandling (ikke profylakse) med systemiske antibakterielle, antifungale eller antivirale antibiotika 14 dager ELLER
  • b. Sykehusinnleggelse av enhver varighet for infeksjon ELLER
  • c. Isolering av en bakterie, sopp eller virus fra biopsi, hudlesjon, blod, nesevask, bronkoskopi, cerebrospinalvæske eller avføring som sannsynligvis kan være et etiologisk infeksjonsmiddel

• ii. Kronisk lungesykdom som definert av:

  • en. Bronkiektasi ved røntgendatatomografi ELLER
  • b. Lungefunksjonstest (PFT) bevis for restriktiv eller obstruktiv sykdom som er 60 % av Predicted for Age ELLER
  • c. Pulsoksymetri 94 % i romluft (hvis pasienten er for ung til å overholde utførelsen av lungefunksjonstester [PFT]).

• iii. Gastrointestinal enteropati:

  • en. Diaré-vannaktig avføring 3 ganger per dag (av minst 3 måneders varighet som ikke er et resultat av infeksjon som definert i kriterium nummer i. ovenfor) ELLER
  • b. Endoskopisk bevis (grov og histologisk) for enteropati (endoskopi vil kun utføres hvis medisinsk indisert) ELLER
  • c. Andre tegn på enteropati eller bakteriell overvekstsyndrom: inkludert malabsorpsjon av fettløselig(e) vitamin(er), unormal D-xyloseabsorpsjon, unormal hydrogenpustetest, bevis på proteintapende enteropati (for eksempel stadig høyere eller hyppigere doser av intravenøst ​​gammaglobulintilskudd som kreves for å opprettholde blodets IgG-nivå).
• iv. Dårlig ernæring: Krever gastrostomisonde (G-sonde) eller intravenøst ​​kosttilskudd for å opprettholde vekt eller ernæring.
• v. Auto- eller allo-immunitet: Eksempler må inkludere objektive fysiske funn som inkluderer, men er ikke begrenset til, noen av alopecia, alvorlig utslett, uveitt, leddsmerter med rødhet eller hevelse eller begrensning av bevegelse som ikke er et resultat av infeksjon , lupuslignende lesjoner og granulomer (Inkluderer ikke auto- eller allo-immun enteropati som er kriterium iii). Der det er mulig og hensiktsmessig, vil diagnosen støttes av histopatologi eller annen diagnostisk modalitet.
• vi. Unnlatelse av å vokse i høyden: 3. persentil for alder
• vii. Hudmolluscum contagiosum ELLER vorter (dette kriteriet er oppfylt hvis molluscum består av 10 lesjoner eller det er to eller flere lesjoner på hver av to eller flere vidt adskilte anatomiske steder; eller det er 3 vorter på forskjellige anatomiske steder samtidig; eller pasienten har både bløtdyr og vorter)
• viii. Mukokutan candidiasis (kronisk oral trost eller candida øsofagitt eller candida intertriginøs infeksjon eller candida negleinfeksjoner; må være kulturpositiv for å tilfredsstille dette kriteriet)
• ix. Hypogammaglobulinemi: krever regelmessig IgG-tilskudd

Ekskluderingskriterier:

• Enhver nåværende eller allerede eksisterende hematologisk malignitet
• Nåværende behandling med et hvilket som helst kjemoterapeutisk middel (blir kvalifisert hvis ikke på behandling i minst 3 måneder)
• Dokumentert HIV-1 infeksjon
• Dokumentert aktiv Hepatitt B-infeksjon
• Malignitet i barndommen (oppstår før 18 års alder) hos pasienten eller en førstegradsslektning, eller tidligere diagnostisert kjent genotype av individet som gir en disposisjon for kreft (ingen DNA eller annen testing for kreftpredisposisjonsgener vil bli utført som en del av skjermen for denne protokollen)