UCDCC#271: Fáze I/II studie Epacadostatu, intralezionální SD101, radioterapie u pacientů s lymfomem
UCDCC#271: Studie fáze I/II s epacadostatem (indolamin 2,3-dioxygenázový inhibitor), intralezionálním SD101 (agonista Toll-receptor 9) a radioterapií u pacientů s pokročilými solidními nádory a lymfomy
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Imunoterapie s blokádou kontrolních bodů způsobila revoluci v léčbě různých pokročilých malignit. Monoklonální protilátky zacílené na interakci PD-1 / PD-L1 získaly schválení FDA pro nemalobuněčný karcinom plic, melanom, karcinom z Merkelových buněk, renální buněčný karcinom, hepatocelulární, spinocelulární karcinom hlavy a krku, mikrosatelitní nestabilita vysoký kolorektální karcinom uroteliální karcinom a klasický Hodgkinův lymfom. Navzdory slibným důkazům hlubokých a trvalých reakcí na tyto látky většina pacientů buď nereaguje, nebo se u nich vyvine rezistence na léčbu. Existuje tedy zájem o vývoj alternativních imunoterapeutických strategií. Výzkumníci předpokládají, že nová imunoterapeutická kombinace radioterapie (RT) s intralezionálním CpG a blokádou indolamin-2,3-dioxygenázy (IDO) může pacientům nabídnout významný klinický přínos a navrhují mikrotriální testování této kombinace pro pokročilé/refrakterní solidní nádory a lymfom .
Nemethylovaná CpG DNA je složkou bakteriálních genomů a je agonistou Toll Like Receptor-9, receptoru pro rozpoznávání endozomálních vzorů buněk prezentujících antigen. Aktivace TLR9 vede k následné produkci IFN-a, interleukinu-6 interleukinu-12. Tyto cytokiny indukují naivní T buňky k diferenciaci na pomocné T buňky. CpG prokázal významnou synergii s radioterapií pro indukci regrese refrakterních systémových a kožních lymfomů jak v oblasti radiační léčby, tak v neozářených metastázách. SD-101 je syntetický oligodeoxynukleotid obohacený o CpG motivy.
IDO je enzym, který přeměňuje esenciální aminokyselinu tryptofan na kynurenin. Dostupnost tryptofanu je nezbytná pro udržení aktivace jak pomocných T buněk, tak efektorových T buněk. Nadměrná exprese IDO nádorovými buňkami nebo buňkami prezentujícími antigen slouží k zastavení aktivace T buněk, čímž působí jako imunosupresivní enzym. Epacadostat (INCB024360) je inhibitor enzymu indoleamin 2,3-dioxygenázy 1 (IDO1), který se ukázal jako slibný v léčbě solidních nádorů a lymfomů v probíhajících studiích fáze I/II.
Výzkumníci ve studiích na zvířatech prokázali, že upregulace IDO omezuje odpověď nádoru na RT + CpG a že přidání blokády IDO zlepšuje terapeutickou účinnost. Na základě těchto údajů vědci předpokládají, že inhibice IDO se zlepší oproti známé historické účinnosti terapie RT + CpG a bude vysoce účinná a dobře tolerovaná při léčbě pokročilých solidních nádorů a lymfomů.
Toto je studie fáze I/II. Pro část fáze I je primárním cílovým parametrem stanovení maximální tolerované dávky epacadostatu v kombinaci s radioterapií a SD-101. Pro část fáze II je primárním koncovým bodem bezpečnost a toxicita podle kritérií CTCAE v4.03. Sekundární koncový bod je míra abskopální odpovědi definovaná jako míra objektivní odpovědi u neozářených lézí podle kritérií irRECIST.
Budou hodnoceny až tři úrovně dávek epacadostatu: 100 mg dvakrát denně, 200 mg dvakrát denně a 300 mg dvakrát denně každý den studie. Radioterapie bude do léčebné léze aplikována během prvního týdne pomocí standardních paliativních frakcionačních režimů 8 Gy x 3 frakce, 4 Gy x 5 frakcí nebo 2 Gy x 2 frakce. Čtyři miligramy SD-101 budou aplikovány do léčebné léze intralezionální injekcí ve dnech 1, 8, 15, s případnými dalšími injekcemi ve dnech 22 a 29. V den 1 bude biopsie předcházet intralezionální injekci, RT nebo epacadostatu. Injekce do léze budou prováděny palpací léze nebo pod vedením ultrazvuku nebo CT, jak je uvedeno. Hodnocení odpovědi CT a laboratoře se budou provádět každých 60 dní. Pacienti budou pokračovat v léčbě epacadostatem až do progrese.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Sacramento, California, Spojené státy, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí >18 let s histologicky prokázanou solidní malignitou, lymfomem vysokého stupně nebo lymfomem nízkého stupně.
- Pacienti s nevyléčitelným, pokročilým nebo metastatickým onemocněním refrakterním na alespoň jednu předchozí linii standardní terapie.
- Skóre stavu výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 - 2 (příloha 1).
- Přítomnost kandidátní léčebné léze (subkutánní, nodální nebo viscerální) přístupná a bezpečná pro radioterapii a sériové injekce do léze, jak je specifikováno v protokolu.
- Přítomnost alespoň jedné cílové léze (odlišné od léčebné léze a mimo radiační pole léčebné léze), u které lze vyhodnotit odpověď pomocí irRECIST.
- 14denní vymývací období z jakékoli předchozí chemoterapie, cílené terapie nebo radioterapie, 21denní vymývací období z předchozí imunoterapie.
- Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.
Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými do 14 dnů od první studijní léčby:
o ANC > 1500 buněk/ul; počet bílých krvinek > 2500/ul; počet lymfocytů >500/ul; počet krevních destiček > 100 000/ul; Hemoglobin > 9 g/dl
Funkční jaterní testy splňující jedno z následujících kritérií:
- AST a ALT < 2,5 x ULN s alkalickou fosfatázou < 2,5 x ULN NEBO
- AST a ALT < 1,5 x ULN, s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN
- Sérový bilirubin < 1,0 x ULN. Přímá bili < 40 %, pokud celková bili > ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem.
- INR a aPTT < 1,5 x ULN.
- Cr sérum < 1,5 X ULN nebo CrCl > 50 ml/min.
- Žádné aktivní autoimunitní onemocnění a není na terapii autoimunitního onemocnění. Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu. Pacienti, kteří mají adrenální insuficienci a hypofyzitida z předchozí imunoterapie, pokud jsou na stabilních léčebných substitučních dávkách, jsou způsobilí.
- Žádná jiná aktivní malignita.
- Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
- Pro pacientky ve fertilním věku a pacienty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku se dohodly (pacientkou a/nebo partnerem) na používání vysoce účinných forem antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně ] při důsledném a správném používání) a pokračovat v jeho používání po dobu 6 měsíců po ukončení zkoušky.
- Podepsaný informovaný souhlas.
- Alespoň 9 měsíců od transplantace kmenových buněk bez aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
- Schopnost dodržovat protokol.
Kritéria vyloučení:
- Nekontrolované doprovodné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího narušilo pacientovu bezpečnost nebo dodržování klinického hodnocení.
- Významné kardiovaskulární onemocnění (třída NYHA II nebo vyšší); infarkt myokardu během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo pacient se známou LVEF (ejekční frakce levé komory) < 40 %
- Závažná infekce, která by podle názoru zkoušejícího ovlivňovala bezpečnost pacientů nebo dodržování klinického hodnocení během 2 týdnů před zařazením. Perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů nebo 5 poločasů před zařazením.
- Aktivní tuberkulóza
- Závažné autoimunitní onemocnění v anamnéze, které by podle názoru zkoušejícího narušovalo bezpečnost pacienta nebo dodržování klinického hodnocení.
- Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo virus hepatitidy C (je zjištěna ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV RNA] (kvalitativní)
- Předchozí léčba epacadostatem, SD-101 nebo jakýmkoli jiným inhibitorem IDO nebo molekulou CpG.
- Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky během posledních 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Použití inhalačních nebo topických steroidů nebo systémových kortikosteroidů < 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) je povoleno.
- Těhotné a/nebo kojící ženy.
- Důkaz aktivní intersticiální plicní choroby nebo aktivní neinfekční pneumonitidy
- Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
- Použití jakéhokoli inhibitoru UGT1A9 během aktivní studijní léčby, včetně následujících: diklofenak, imipramin, ketokonazol, kyselina mefenamová a probenecid.
- Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku buď lékové formy studie.
- Subjekty užívající inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo lék, který má významnou aktivitu MAOI (meperidin, linezolid, methylenová modř) od 21 dnů před dnem 1 do 2 týdnů po podání poslední dávky epacadostatu.
- Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání serotonergních léků.
- Známé kontraindikace radioterapie včetně, ale bez omezení na ně, syndromy citlivosti na záření, jako je xeroderma pigmentosum a mutovaná ataxie telangiektázie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Experimentální
Všichni pacienti zahájí epacadostat v den 1 radioterapie, která se bude skládat ze tří hrozeb během jednoho týdne.
Epacadostat bude pokračovat, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo intoleranci.
Ve dnech 1, 8, 15, 22, 29 budou pacientům podávány intralezionální injekce SD101.
|
Epacadostat bude podáván perorálně ve formě pilulek dvakrát denně až do progrese onemocnění.
Čtyři miligramy SD-101 budou aplikovány do léčebné léze intralezionální injekcí ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29.
Radioterapie bude aplikována do léčebné léze během prvního týdne terapie ERS.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Maximální tolerovaná dávka (MTD)
Časové okno: Až 30 dní léčby
|
Stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) epacadostatu, která může být podána s radioterapií a intralezionální imunoterapií SD-101 pro fázi I části studie.
MTD bude stanovena pomocí standardního návrhu 3+3.
Pacienti budou sledováni týdně během 30denního období toxicity omezující dávku (DLT).
MTD lze definovat jako maximální dávku, při které u <2 ze 6 pacientů došlo k DLT.
|
Až 30 dní léčby
|
|
Výskyt souvisejících nežádoucích příhod [Bezpečnost a snášenlivost]
Časové okno: Dokončením studia v průměru jeden rok
|
Charakterizovat bezpečnostní profil tohoto režimu pomocí CTCAE v4.03 (Common Toxicity Criteria for Adverse Events verze 4.03) v rozšíření fáze II.
Expanzní fáze (fáze II) bude prováděna s použitím MTD definované jako nejvyšší dávka, při které se u více než u jednoho ze šesti pacientů nevyvine DLT nebo úroveň dávky 1, pokud není dosaženo MTD.
Pacienti budou sledováni každý týden během prvních 30 dnů studie a poté měsíčně až po dobu 1 roku.
|
Dokončením studia v průměru jeden rok
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Abscopal Response Rate
Časové okno: Dokončením studia v průměru jeden rok
|
Abscopal Response Rate (ARR) je definována jako míra objektivní odpovědi (procento pacientů, kteří dosáhnou částečné nebo úplné odpovědi) na neozářených místech pomocí kritérií irRECIST s použitím zobrazování získaných každých 60 dní během 1 roku studie.
|
Dokončením studia v průměru jeden rok
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 1057229
- UCDCC#271 (JINÝ: UC Davis IRB)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .