UCDCC#271: I/II. fázisú Epacadostat, Intralesional SD101, Radioterápia limfómás betegeknél vizsgálata
UCDCC#271: Az epacadostat (indolamin 2,3 dioxigenáz gátló), az intralesional SD101 (Toll-receptor 9 agonista) és a sugárterápiás I/II. fázisú vizsgálat előrehaladott szilárd daganatos és limfómás betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A Checkpoint blokád immunterápia forradalmasította számos előrehaladott rosszindulatú daganat kezelését. A PD-1 / PD-L1 kölcsönhatást célzó monoklonális antitestek megkapták az FDA jóváhagyását nem kissejtes tüdőrák, melanóma, Merkel-sejtes karcinóma, vesesejtes karcinóma, hepatocelluláris, laphámsejtes fej- és nyaki karcinóma, mikroszatellita instabilitás magas vastagbélrák esetén , uroteliális karcinóma és klasszikus Hodgkin limfóma. Az ezekkel a szerekkel adott mély és tartós válaszreakciók ígéretes bizonyítékai ellenére a betegek többsége vagy nem reagál, vagy rezisztenssé válik a kezelésre. Ezért érdeklődnek alternatív immunterápiás stratégiák kidolgozása iránt. A kutatók azt feltételezik, hogy a sugárterápia (RT) új immunterápiás kombinációja intraléziós CpG és indolamin-2,3-dioxigenáz (IDO) blokáddal jelentős klinikai előnyökkel járhat a betegek számára, és javasolják ennek a kombinációnak az előrehaladott/refrakter szolid tumorok és limfómák mikropróbáját. .
A metilálatlan CpG DNS egy bakteriális genom komponens, és a Toll Like Receptor-9, az antigénprezentáló sejtek endoszomális mintázatfelismerő receptorának agonistája. A TLR9 aktiválása IFN-α, interleukin-6 interleukin-12 downstream termelődését eredményezi. Ezek a citokinek a naiv T-sejteket segítő T-sejtekké történő differenciálódásra késztetik. A CpG szignifikáns szinergiát mutatott a sugárterápiával a refrakter szisztémás és bőr limfómák regressziójának indukálására mind a sugárkezelési területen, mind a nem besugárzott metasztázisokban. Az SD-101 egy CpG motívumokkal dúsított szintetikus oligodezoxinukleotid.
Az IDO egy enzim, amely a triptofán esszenciális aminosavat kinureninné alakítja. A triptofán elérhetősége elengedhetetlen mind a helper T-sejt, mind az effektor T-sejt aktiváció fenntartásához. Az IDO tumorsejtek vagy antigénprezentáló sejtek általi túlzott expressziója a T-sejt-aktiváció leállítását szolgálja, így immunszuppresszív enzimként működik. Az epacadostat (INCB024360) az indoleamin-2,3-dioxigenáz 1 (IDO1) enzim inhibitora, amely ígéretesnek bizonyult a szolid daganatok és limfómák kezelésében a folyamatban lévő I/II. fázisú vizsgálatok során.
A kutatók állatkísérletekben kimutatták, hogy az IDO-upreguláció korlátozza a tumor válaszát az RT+CpG-re, és az IDO-blokád hozzáadása javítja a terápiás hatékonyságot. Ezen adatok alapján a kutatók azt feltételezik, hogy az IDO gátlás javítani fogja az RT + CpG terápia ismert történelmi hatékonyságát, és nagyon hatékony és jól tolerálható lesz az előrehaladott szolid tumorok és limfómák kezelésében.
Ez egy I/II. fázisú vizsgálat. Az I. fázisú rész esetében az elsődleges végpont az epacadostat maximális tolerálható dózisának meghatározása sugárterápiával és SD-101-gyel kombinálva. A II. fázisú rész esetében az elsődleges végpont a biztonság és a toxicitás a CTCAE v4.03 kritériumai szerint. A másodlagos végpont az abscopalis válaszarány, amelyet az objektív válaszarányként határoztak meg besugárzatlan léziók esetén az irRECIST kritériumok szerint.
Az epacadosztát legfeljebb három dózisszintjét értékelik: naponta kétszer 100 mg, kétszer 200 mg és naponta kétszer 300 mg a vizsgálat minden napján. A sugárterápiát az első héten a kezelt lézióba a szokásos palliatív frakcionálási sémák alkalmazásával, 8 Gy x 3 frakcióból, 4 Gy x 5 frakcióból vagy 2 Gy x 2 frakcióból állítják be. Az 1., 8., 15. napon négy milligramm SD-101-et juttatnak be a kezelt lézióba intraléziós injekcióval, opcionálisan további injekciókkal a 22. és 29. napon. Az 1. napon a biopszia megelőzi az intraléziós injekciót, RT-t vagy epacadosztátot. Az intraléziós injekciókat a lézió tapintásával vagy ultrahang vagy CT irányítása mellett hajtják végre, a jelzett módon. 60 naponként CT-válaszértékelést és laborvizsgálatot végeznek. A betegek az epacadosztátot a progresszióig folytatják.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
California
-
Sacramento, California, Egyesült Államok, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18 év feletti felnőttek szövettanilag igazolt szolid rosszindulatú daganatban, magas fokú limfómában vagy alacsony fokú limfómában.
- Gyógyíthatatlan, előrehaladott vagy metasztatikus betegségben szenvedő betegek, akik nem reagáltak legalább egy korábbi standard ellátási vonalra.
- Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz pontszáma 0 - 2 (1. melléklet).
- A sugárkezeléshez és sorozatos intraléziós injekciókhoz hozzáférhető és biztonságos (szubkután, csomóponti vagy zsigeri) elváltozás jelenléte a protokollban meghatározottak szerint.
- Legalább egy céllézió jelenléte (a kezelési léziótól eltérően és a kezelési lézió sugárterén kívül), amely az irRECIST által adott válasz szempontjából értékelhető.
- 14 napos kiürülési időszak bármely korábbi kemoterápiából, célzott terápiából vagy sugárkezelésből, 21 napos kiürülési időszak a korábbi immunterápiából.
- Várható élettartam ≥ 6 hónap.
Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést követő 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:
o ANC > 1500 sejt/ul; fehérvérsejtszám > 2500/ul; limfocitaszám >500/ul; Thrombocytaszám > 100 000/ul; Hemoglobin > 9 g/dl
A következő kritériumok egyikének megfelelő májfunkciós tesztek:
- AST és ALT < 2,5 x ULN, alkalikus foszfatáz < 2,5 x ULN VAGY
- AST és ALT < 1,5 x ULN, alkalikus foszfatázzal > 2,5 x ULN
- Szérum bilirubin < 1,0 x ULN. Direkt bili < 40%, ha az összepe > ULN Gilbert-szindrómás betegeknél.
- INR és aPTT < 1,5 x ULN.
- Szérum Cr < 1,5 X ULN vagy CrCl > 50 ml/perc.
- Nincs aktív autoimmun betegség, és nem kezelik az autoimmun betegséget. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak erre. Azok a betegek, akiknél korábbi immunterápia következtében mellékvese-elégtelenségben és hypophysitisben szenvednek, ha stabil orvosi helyettesítő dózist kapnak, jogosultak erre.
- Nincs más aktív rosszindulatú daganat.
- Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak.
- Fogamzóképes nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek (a páciens és/vagy partnere által) beleegyeztek a fogamzásgátlás rendkívül hatékony formájába (vagyis olyanba, amely alacsony sikertelenségi arányt eredményez [évente <1%) ] következetes és helyes használat esetén), és a próba befejezése után 6 hónapig folytatni kell a használatát.
- Aláírt, tájékozott beleegyezés.
- Legalább 9 hónappal az őssejt-transzplantációt követően aktív graft versus host betegség nélkül.
- A protokollnak való megfelelés képessége.
Kizárási kritériumok:
- Kontrollálatlan kísérőbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolná a beteg biztonságát vagy a vizsgálatban való megfelelést.
- Jelentős szív- és érrendszeri betegség (NYHA II. osztály vagy magasabb); szívinfarktus a randomizációt megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák, instabil angina vagy ismert LVEF (bal kamrai ejekciós frakció) < 40%
- Súlyos fertőzés, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolná a betegek biztonságát vagy a vizsgálati megfelelést a beiratkozást megelőző 2 héten belül. Orális vagy intravénás antibiotikum a felvételt megelőző 2 héten vagy 5 felezési időn belül.
- Aktív tuberkulózis
- Súlyos autoimmun betegség anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a betegek biztonságát vagy a vizsgálat során való megfelelést.
- Pozitív a humán immunhiány vírusra (HIV), a hepatitis B-re (a hepatitis B felszíni antigénre [HBsAg] reaktív) vagy a hepatitis C vírusra (a hepatitis C vírus ribonukleinsavat [HCV RNS] (kvalitatív) észlelték)
- Korábbi kezelés epacadostattal, SD-101-gyel vagy bármely más IDO-gátlóval vagy CpG-molekulával.
- Szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés az elmúlt 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. Inhalációs vagy helyi szteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok < 10 mg/nap prednizon (vagy azzal egyenértékű) alkalmazása megengedett.
- Terhes és/vagy szoptató nők.
- Aktív intersticiális tüdőbetegség vagy aktív nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka
- Élő, legyengített vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül.
- Bármely UGT1A9 inhibitor alkalmazása aktív vizsgálati kezelés alatt, beleértve a következőket: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsav és probenecid.
- Ismert allergia vagy reakció bármely vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére.
- Azok az alanyok, akik monoamin-oxidáz-gátlókat (MAOI-kat) vagy jelentős MAOI-aktivitással rendelkező gyógyszert (meperidin, linezolid, metilénkék) kaptak az epacadosztát utolsó adagjának beadását követő 21. napon az 1. napot megelőzően 2 hétig.
- Bármilyen anamnézisben szereplő szerotonin szindróma (SS) szerotonerg gyógyszerek szedése után.
- A sugárterápia ismert ellenjavallatai, beleértve, de nem kizárólagosan, a sugárérzékenységi szindrómákat, mint például a xeroderma pigmentosum és a mutált telangiectasia ataxia.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NA
- Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: Kísérleti
Minden beteg a sugárkezelés 1. napján kezdi meg az epacadosztát kezelését, amely három fenyegetésből áll egy hét alatt.
Az Epacadostat a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytatódik.
Az 1., 8., 15., 22., 29. napon intraléziós SD101 injekciót adnak a betegeknek.
|
Az Epacadostatot szájon át, tabletta formájában, naponta kétszer adják be a betegség progressziójáig.
Az 1., 8., 15., 22. és 29. napon négy milligramm SD-101-et juttatnak be a kezelt lézióba intraléziós injekcióval.
A sugárterápiát az ERS-terápia első hetében szállítják a kezelt elváltozáshoz.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Maximális tolerált dózis (MTD)
Időkeret: Akár 30 napos kezelés
|
Az epacadosztát maximális tolerált dózisának (MTD) meghatározása, amely sugárterápiával és intraléziós SD-101 immunterápiával adható a vizsgálat I. fázisában.
Az MTD-t szabványos 3+3 tervezéssel határozzák meg.
A betegeket hetente ellenőrizni fogják egy 30 napos dóziskorlátozó toxicitási (DLT) időszakban.
Az MTD úgy definiálható, mint az a maximális dózis, amelynél 6 betegből <2 tapasztalt DLT-t.
|
Akár 30 napos kezelés
|
|
Kapcsolódó nemkívánatos események előfordulása [Biztonság és tolerálhatóság]
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan egy év
|
E kezelési rend biztonsági profiljának jellemzése a CTCAE v4.03 (Közös Toxicitási Kritériumok a Nemkívánatos eseményekhez 4.03-as verzió) használatával a II. fázis bővítésében.
Az expanziós fázist (II. fázis) a legmagasabb dózisként meghatározott MTD alkalmazásával hajtják végre, amelynél hat beteg közül legfeljebb egynél alakul ki DLT vagy 1. dózisszint, ha az MTD nem érhető el.
A betegeket a vizsgálat első 30 napjában hetente, majd ezt követően havonta egy évig ellenőrizni fogják.
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan egy év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Abscopal válaszarány
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan egy év
|
Az Abscopal Response Rate (ARR) az objektív válaszarány (a betegek azon százaléka, akik részleges vagy teljes választ értek el) nem besugárzott helyeken, az irRECIST kritériumok alapján, az 1 éves vizsgálati időszak alatt 60 naponként nyert képalkotást alkalmazva.
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan egy év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)
A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (TÉNYLEGES)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 1057229
- UCDCC#271 (EGYÉB: UC Davis IRB)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .