UCDCC#271: Vaiheen I/II tutkimus Epacadostatista, Intralesional SD101, sädehoito potilailla, joilla on lymfooma
UCDCC#271: Vaiheen I/II koe epacadostaatista (indolamiini-2,3-dioksygenaasi-inhibiittori), intralesionaalisesta SD101:stä (Toll-reseptor 9 -agonisti) ja sädehoidosta potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia ja lymfooma
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tarkistuspisteen esto-immunoterapia on mullistanut useiden kehittyneiden pahanlaatuisten kasvainten hallinnan. PD-1/PD-L1-vuorovaikutukseen kohdistuvat monoklonaaliset vasta-aineet ovat saaneet FDA:n hyväksynnän ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, melanoomaan, Merkel-solusyöpään, munuaissyöpään, hepatosellulaariseen, pään ja kaulan levyepiteelisyöpään, mikrosatelliittien epävakauteen ja korkeaan paksusuolensyöpään. , uroteelisyöpä ja klassinen Hodgkinin lymfooma. Huolimatta lupaavista todisteista syistä ja kestävistä vasteista näillä aineilla, suurin osa potilaista joko ei reagoi tai kehittää vastustuskykyä hoidolle. Siten ollaan kiinnostuneita vaihtoehtoisten immunoterapeuttisten strategioiden kehittämisestä. Tutkijat olettavat, että uusi immunoterapeuttinen yhdistelmä sädehoitoa (RT) vaurionsisäisen CpG:n ja indolamiini-2,3-dioksigenaasin (IDO) salpauksen kanssa voi tarjota merkittävää kliinistä hyötyä potilaille ja ehdottaa mikrokokeeseen tämän yhdistelmän testaamista pitkälle edenneiden/refraktoristen kiinteiden kasvainten ja lymfooman varalta. .
Metyloimaton CpG-DNA on osa bakteerigenomeja ja on Toll Like Receptor-9:n agonisti, joka on antigeenia esittelevien solujen endosomaalinen kuviontunnistusreseptori. TLR9-aktivaatio johtaa IFN-a:n, interleukiini-6-interleukiini-12:n alavirran tuotantoon. Nämä sytokiinit indusoivat naiivit T-solut erilaistumaan auttaja-T-soluiksi. CpG on osoittanut merkittävää synergiaa sädehoidon kanssa refraktaaristen systeemisten ja iholymfoomien regression indusoimiseksi sekä sädehoitoalueella että säteilyttämättömissä metastaaseissa. SD-101 on synteettinen oligodeoksinukleotidi, joka on rikastettu CpG-motiiveilla.
IDO on entsyymi, joka muuttaa välttämättömän aminohapon tryptofaanin kinureniiniksi. Tryptofaanin saatavuus on välttämätöntä sekä auttaja-T-solujen että efektori-T-solujen aktivaation ylläpitämiseksi. IDO:n yli-ilmentyminen kasvainsolujen tai antigeeniä esittelevien solujen toimesta pysäyttää T-soluaktivaation ja toimii siten immunosuppressiivisena entsyyminä. Epakadostaatti (INCB024360) on indoleamiini-2,3-dioksigenaasi 1 (IDO1) -entsyymin inhibiittori, joka on osoittautunut lupaavaksi kiinteiden kasvainten ja lymfoomien hoidossa meneillään olevissa faasin I/II tutkimuksissa.
Tutkijat ovat osoittaneet eläinkokeissa, että IDO:n lisääntyminen rajoittaa kasvaimen vastetta RT + CpG:lle ja että IDO-salpauksen lisääminen parantaa terapeuttista tehoa. Näiden tietojen perusteella tutkijat olettavat, että IDO-inhibitio parantaa RT + CpG-hoidon tunnettua historiallista tehokkuutta ja on erittäin tehokas ja hyvin siedetty pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten ja lymfoomien hoidossa.
Tämä on vaiheen I/II tutkimus. Vaiheen I osan ensisijainen päätetapahtuma on määrittää epakadostaatin suurin siedetty annos yhdessä sädehoidon ja SD-101:n kanssa. Vaiheen II osan ensisijainen päätetapahtuma on turvallisuus ja toksisuus CTCAE v4.03 -kriteerien mukaisesti. Toissijainen päätepiste on abskopaalinen vastesuhde, joka määritellään objektiiviseksi vastesuhteeksi säteilyttämättömissä leesioissa irRECIST-kriteerien mukaan.
Arvioidaan enintään kolme epakadostaatin annostasoa: 100 mg kahdesti, 200 mg kahdesti ja 300 mg kahdesti päivässä jokaisena tutkimuspäivänä. Sädehoitoa toimitetaan hoidettavaan vaurioon ensimmäisen viikon aikana käyttämällä hoidon tavanomaisia palliatiivisia fraktiointiohjelmia, joissa on 8 Gy x 3 fraktiota, 4 Gy x 5 fraktiota tai 2 Gy x 2 fraktiota. Neljä milligrammaa SD-101:tä annostellaan hoidettavaan leesioon intralesionaalisella injektiolla päivinä 1, 8, 15 ja valinnaisilla lisäinjektioilla päivinä 22 ja 29. Päivänä 1 biopsia edeltää intralesionaalista injektiota, RT- tai epakadostaatin antamista. Intralesionaaliset injektiot suoritetaan tunnustelemalla vauriota tai ultraääni- tai CT-ohjauksessa ohjeiden mukaisesti. CT-vasteen arvioinnit ja laboratoriot suoritetaan 60 päivän välein. Potilaat jatkavat epakadostaatin käyttöä taudin etenemiseen asti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Sacramento, California, Yhdysvallat, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Yli 18-vuotiaat aikuiset, joilla on histologisesti todistettu kiinteä pahanlaatuisuus, korkea-asteinen lymfooma tai matala-asteinen lymfooma.
- Potilaat, joilla on parantumaton, pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, joka kestää vähintään yhtä aiempia hoitomuotoja.
- ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn pisteet 0 - 2 (Liite 1).
- Ehdokashoitoleesio (ihonalainen, solmukohtainen tai viskeraalinen), johon pääsee ja joka on turvallinen sädehoitoa ja sarjaleesion sisäisiä injektioita varten protokollan mukaisesti.
- Vähintään yhden kohdeleesion läsnäolo (erillään hoitovauriosta ja hoitoleesion säteilykentän ulkopuolella), joka voidaan arvioida irRECISTin vasteen suhteen.
- 14 päivän poistumisjakso aikaisemmasta kemoterapiasta, kohdennetusta hoidosta tai sädehoidosta, 21 päivän poistumisjakso aikaisemmasta immuunihoidosta.
- Elinajanodote ≥ 6 kuukautta.
Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidosta:
o ANC > 1500 solua/ul; valkosolujen määrä > 2500/ul; Lymfosyyttien määrä > 500/ul; Verihiutalemäärä > 100 000/ul; Hemoglobiini > 9 g/dl
Maksan toimintatestit, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä:
- AST ja ALT < 2,5 x ULN ja alkalinen fosfataasi < 2,5 x ULN TAI
- AST ja ALT < 1,5 x ULN, alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN
- Seerumin bilirubiini < 1,0 x ULN. Suora sappi < 40 %, jos kokonaissappi > ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä.
- INR ja aPTT < 1,5 x ULN.
- Seerumin Cr < 1,5 X ULN tai CrCl > 50 ml/min.
- Ei aktiivista autoimmuunisairautta eikä autoimmuunisairauden hoitoa. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on lisämunuaisten vajaatoiminta ja hypofysiitti aiemmasta immunoterapiasta, jos he saavat vakaita lääketieteellisiä korvausannoksia, ovat tukikelpoisia.
- Ei muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia.
- Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, ovat kelvollisia.
- Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat ja miespotilaat, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, ovat sopineet (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisyn (eli sellaisen, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin [<1 % vuodessa) käyttöön. ], kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ja jatkamaan sen käyttöä 6 kuukauden ajan kokeen päättymisen jälkeen.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
- Vähintään 9 kuukautta kantasolusiirrosta ilman aktiivista graft versus host -sairautta.
- Kyky noudattaa protokollaa.
Poissulkemiskriteerit:
- Hallitsematon samanaikainen sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsisi potilaan turvallisuutta tai hoitomyöntyvyyttä.
- Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (NYHA-luokka II tai suurempi); sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai potilas, jonka LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) on < 40 %
- Vaikea infektio, joka tutkijan näkemyksen mukaan häiritsisi potilaan turvallisuutta tai hoitoon sitoutumista 2 viikkoa ennen ilmoittautumista. Oraaliset tai suonensisäiset antibiootit 2 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ilmoittautumista.
- Aktiivinen tuberkuloosi
- Aiempi vakava autoimmuunisairaus, joka tutkijan mielestä häiritsisi potilaan turvallisuutta tai hoitomyöntymistä tutkimukseen.
- Positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), hepatiitti B:lle (hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C -virukselle (hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo [HCV RNA] (laadullinen) havaitaan)
- Aikaisempi hoito epacadostaatilla, SD-101:llä tai millä tahansa muulla IDO-estäjillä tai CpG-molekyylillä.
- Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä viimeisen 4 viikon tai 5 puoliintumisajan aikana sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Inhaloitavien tai paikallisten steroidien tai systeemisten kortikosteroidien käyttö < 10 mg/vrk prednisonia (tai vastaavaa) on sallittu.
- Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset.
- Todisteet aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
- Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
- Minkä tahansa UGT1A9-estäjän käyttö aktiivisen tutkimushoidon aikana, mukaan lukien seuraavat: diklofenaakki, imipramiini, ketokonatsoli, mefenaamihappo ja probenesidi.
- Tunnettu allergia tai reaktio jommankumman tutkimuslääkeformulaation mihin tahansa komponenttiin.
- Potilaat, jotka saavat monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOI) tai lääkettä, jolla on merkittävää MAOI-aktiivisuutta (meperidiini, linetsolidi, metyleenisininen) 21 päivää ennen päivää 1 - 2 viikkoa viimeisen epakadostaattiannoksen annon jälkeen.
- Mikä tahansa serotoniinioireyhtymän (SS) historia serotonergisten lääkkeiden saamisen jälkeen.
- Tunnetut sädehoidon vasta-aiheet mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, säteilyherkkyysoireyhtymät, kuten xeroderma pigmentosum ja ataxia telangiectasia mutatoitunut.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Kokeellinen
Kaikki potilaat aloittavat epacadostatin ensimmäisenä päivänä sädehoitoa, joka koostuu kolmesta uhkauksesta viikon aikana.
Epakadostaatin käyttöä jatketaan, kunnes sairaus etenee tai ilmenee intoleranssi.
Päivinä 1, 8, 15, 22, 29 potilaille annetaan SD101:n leesionaaliset injektiot.
|
Epacadostaattia annetaan suun kautta, pillerimuodossa, kahdesti päivässä taudin etenemiseen saakka.
Neljä milligrammaa SD-101:tä kuljetetaan hoitovaurioon leesionsisäisellä injektiolla päivinä 1, 8, 15, 22 ja 29.
Sädehoitoa toimitetaan hoitovaurioon ensimmäisen ERS-hoidon viikon aikana.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos (MTD)
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää hoitoa
|
Epakadostaatin suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittäminen, joka voidaan antaa sädehoidon ja leesionaalisen SD-101-immunoterapian kanssa tutkimuksen vaiheen I osassa.
MTD määritetään käyttämällä standardia 3+3.
Potilaita seurataan viikoittain 30 päivän annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) aikana.
MTD voidaan määritellä enimmäisannokseksi, jolla <2 potilaasta 6:sta koki DLT:n.
|
Jopa 30 päivää hoitoa
|
|
Aiheeseen liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus [Turvallisuus ja siedettävyys]
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin yksi vuosi
|
Tämän hoito-ohjelman turvallisuusprofiilin karakterisointi käyttämällä CTCAE v4.03:a (Common Toxicity Criteria for Adverse Events versio 4.03) vaiheen II laajennuksessa.
Laajennusvaihe (vaihe II) suoritetaan käyttämällä MTD:tä, joka määritellään suurimmaksi annokseksi, jolla enintään yhdelle kuudesta potilaasta kehittyy DLT tai annostaso 1, jos MTD:tä ei saavuteta.
Potilaita seurataan joka viikko ensimmäisten 30 tutkimuspäivän aikana ja sen jälkeen kuukausittain 1 vuoden ajan.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin yksi vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Abscopal vastausprosentti
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin yksi vuosi
|
Abscopal Response Rate (ARR) määritellään objektiiviseksi vastesuhteeksi (potilaiden prosenttiosuus, joka saavuttaa osittaisen tai täydellisen vasteen) säteilyttämättömissä paikoissa käyttäen irRECIST-kriteerejä käyttäen kuvantamista, joka on saatu 60 päivän välein yhden vuoden tutkimusjakson aikana.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin yksi vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 1057229
- UCDCC#271 (MUUTA: UC Davis IRB)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .