UCDCC#271: Faza I/II Badanie Epakadostatu, SD101 do zmian chorobowych, Radioterapia u pacjentów z chłoniakiem
UCDCC#271: Badanie fazy I/II epakadostatu (inhibitor 2,3-indolaminy dioksygenazy), SD101 w obrębie zmiany chorobowej (agonista receptora Toll 9) i radioterapii u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i chłoniakiem
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Immunoterapia z blokadą punktów kontrolnych zrewolucjonizowała leczenie wielu zaawansowanych nowotworów złośliwych. Przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na interakcję PD-1 / PD-L1 otrzymały aprobaty FDA dla niedrobnokomórkowego raka płuca, czerniaka, raka z komórek Merkla, raka nerkowokomórkowego, raka wątrobowokomórkowego, raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, niestabilności mikrosatelitarnej wysokiego raka jelita grubego , rak urotelialny i klasyczny chłoniak Hodgkina. Pomimo obiecujących dowodów na głębokie i trwałe odpowiedzi na te środki, większość pacjentów albo nie reaguje, albo rozwija oporność na leczenie. W związku z tym istnieje zainteresowanie opracowaniem alternatywnych strategii immunoterapeutycznych. Badacze wysuwają hipotezę, że nowa immunoterapeutyczna kombinacja radioterapii (RT) z wewnątrzzmianową blokadą CpG i indolamino-2,3-dioksygenazy (IDO) może przynieść znaczące korzyści kliniczne pacjentom i proponuje mikropróbę testującą tę kombinację pod kątem zaawansowanych/opornych na leczenie guzów litych i chłoniaków .
Niemetylowany DNA CpG jest składnikiem genomów bakteryjnych i jest agonistą Toll Like Receptor-9, receptora rozpoznającego wzór endosomalny komórek prezentujących antygen. Aktywacja TLR9 powoduje dalsze wytwarzanie IFN-α, interleukiny-6, interleukiny-12. Te cytokiny indukują naiwne limfocyty T do różnicowania się w pomocnicze limfocyty T. CpG wykazała znaczącą synergię z radioterapią w indukowaniu regresji opornych na leczenie chłoniaków układowych i skórnych, zarówno w obrębie pola radioterapii, jak i przerzutów nienapromieniowanych. SD-101 to syntetyczny oligodeoksynukleotyd wzbogacony o motywy CpG.
IDO jest enzymem, który przekształca tryptofan, niezbędny aminokwas w kinureninę. Dostępność tryptofanu jest niezbędna do utrzymania aktywacji zarówno pomocniczych komórek T, jak i efektorowych komórek T. Nadekspresja IDO przez komórki nowotworowe lub komórki prezentujące antygen służy do zatrzymania aktywacji komórek T, działając w ten sposób jako enzym immunosupresyjny. Epakadostat (INCB024360) jest inhibitorem enzymu 2,3-dioksygenazy indolaminy 1 (IDO1), który okazał się obiecujący w leczeniu guzów litych i chłoniaków w trwających badaniach fazy I/II.
Badacze wykazali w badaniach na zwierzętach, że regulacja w górę IDO ogranicza odpowiedź guza na RT + CpG i że dodanie blokady IDO poprawia skuteczność terapeutyczną. Na podstawie tych danych badacze postawili hipotezę, że hamowanie IDO poprawi znaną historycznie skuteczność terapii RT + CpG i będzie wysoce skuteczne i dobrze tolerowane w leczeniu zaawansowanych guzów litych i chłoniaków.
Jest to badanie I/II stopnia. Dla części I fazy pierwszorzędowym punktem końcowym jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki epakadostatu w skojarzeniu z radioterapią i SD-101. W przypadku części fazy II pierwszorzędowym punktem końcowym jest bezpieczeństwo i toksyczność zgodnie z kryteriami CTCAE v4.03e. Drugorzędowym punktem końcowym jest odsetek odpowiedzi abskopalnych zdefiniowany jako odsetek obiektywnych odpowiedzi w przypadku zmian nienapromieniowanych zgodnie z kryteriami irRECIST.
Oceniane będą maksymalnie trzy poziomy dawek epakadostatu: 100 mg dwa razy na dobę, 200 mg dwa razy na dobę i 300 mg dwa razy na dobę każdego dnia badania. Radioterapia zostanie zastosowana do leczonej zmiany w ciągu pierwszego tygodnia przy użyciu standardowych schematów frakcjonowania paliatywnego 8 Gy x 3 frakcje, 4 Gy x 5 frakcji lub 2 Gy x 2 frakcje. Cztery miligramy SD-101 zostaną dostarczone do leczonej zmiany przez wstrzyknięcie do zmiany chorobowej w dniach 1, 8, 15, z opcjonalnymi dodatkowymi wstrzyknięciami w dniach 22 i 29. W dniu 1 biopsja poprzedzi wstrzyknięcie do zmiany chorobowej, RT lub epakadostat. Iniekcje doogniskowe będą wykonywane poprzez badanie palpacyjne zmiany lub pod kontrolą USG lub TK, jak wskazano. Oceny odpowiedzi CT i laboratoria będą przeprowadzane co 60 dni. Pacjenci będą kontynuować leczenie epakadostatem aż do wystąpienia progresji.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
Sacramento, California, Stany Zjednoczone, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Dorośli w wieku >18 lat z histologicznie potwierdzonym litym nowotworem złośliwym, chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości lub chłoniakiem o niskim stopniu złośliwości.
- Pacjenci z nieuleczalną, zaawansowaną lub przerzutową chorobą oporną na co najmniej jedną poprzednią linię standardowej terapii.
- Ocena stanu sprawności wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 (Załącznik 1).
- Obecność zmiany kandydującej do leczenia (podskórnej, węzłowej lub trzewnej), dostępnej i bezpiecznej dla radioterapii i seryjnych wstrzyknięć do zmian chorobowych, zgodnie z protokołem.
- Obecność co najmniej jednej docelowej zmiany chorobowej (innej niż leczona i poza polem promieniowania zmiany leczniczej), którą można ocenić pod kątem odpowiedzi za pomocą irRECIST.
- 14-dniowy okres wymywania z jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, terapii celowanej lub radioterapii, 21-dniowy okres wymywania z poprzedniej immunoterapii.
- Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.
Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, zdefiniowana na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni od pierwszego badanego leczenia:
o ANC > 1500 komórek/ul; liczba leukocytów > 2500/ul; liczba limfocytów >500/ul; liczba płytek krwi > 100 000/ul; Hemoglobina > 9 g/dl
Testy czynnościowe wątroby spełniające jedno z poniższych kryteriów:
- AspAT i AlAT < 2,5 x GGN z fosfatazą alkaliczną < 2,5 x GGN LUB
- AspAT i AlAT < 1,5 x GGN, z fosfatazą alkaliczną > 2,5 x GGN
- Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,0 x GGN. Bezpośrednia bili < 40%, jeśli całkowita bili > GGN u pacjentów z zespołem Gilberta.
- INR i aPTT < 1,5 x GGN.
- Cr w surowicy < 1,5 X GGN lub CrCl > 50 ml/min.
- Brak aktywnej choroby autoimmunologicznej i brak terapii choroby autoimmunologicznej. Kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy. Kwalifikują się pacjenci z niewydolnością nadnerczy i zapaleniem przysadki po wcześniejszej immunoterapii, jeśli otrzymują stabilne medyczne dawki zastępcze.
- Brak innego aktywnego nowotworu.
- Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stabilny schemat insuliny.
- W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. takiej, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń [<1% rocznie ] przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po zakończeniu okresu próbnego.
- Podpisana świadoma zgoda.
- Co najmniej 9 miesięcy od przeszczepu komórek macierzystych bez aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
- Zdolność do przestrzegania protokołu.
Kryteria wyłączenia:
- Niekontrolowana współistniejąca choroba, która w opinii badacza mogłaby wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta lub przestrzeganie zaleceń podczas badania.
- Poważna choroba sercowo-naczyniowa (klasa II lub wyższa wg NYHA); zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna lub pacjent ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40%
- Ciężka infekcja, która w opinii badacza mogłaby zakłócić bezpieczeństwo pacjentów lub przestrzeganie zaleceń w badaniu w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed włączeniem.
- Aktywna gruźlica
- Historia ciężkiej choroby autoimmunologicznej, która w opinii badacza mogłaby wpływać na bezpieczeństwo pacjenta lub przestrzeganie zaleceń podczas badania.
- Pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (wykryto kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV RNA] (jakościowo))
- Wcześniejsze leczenie epakadostatem, SD-101 lub jakimkolwiek innym inhibitorem IDO lub cząsteczką CpG.
- Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu ostatnich 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy. Dozwolone jest stosowanie wziewnych lub miejscowych steroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce < 10 mg/dobę prednizonu (lub odpowiednika).
- Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
- Dowody na aktywną śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne niezakaźne zapalenie płuc
- Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
- Stosowanie jakiegokolwiek inhibitora UGT1A9 podczas aktywnego badania, w tym: diklofenaku, imipraminy, ketokonazolu, kwasu mefenamowego i probenecydu.
- Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.
- Pacjenci otrzymujący inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) od 21 dni przed 1. dniem do 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki epakadostatu.
- Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu leków serotoninergicznych.
- Znane przeciwwskazania do radioterapii, w tym między innymi zespoły nadwrażliwości na promieniowanie, takie jak zmutowana skóra xeroderma pigmentosum i ataksja-telangiektazja.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NA
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Eksperymentalny
Wszyscy pacjenci rozpoczną epakadostat w 1. dniu radioterapii, która będzie się składać z trzech zagrożeń w ciągu jednego tygodnia.
Epakadostat będzie podawany do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji.
W dniach 1, 8, 15, 22, 29 pacjentom zostaną podane iniekcje SD101 do zmian chorobowych.
|
Epakadostat będzie podawany doustnie, w postaci tabletek, dwa razy dziennie, aż do wystąpienia progresji choroby.
Cztery miligramy SD-101 zostaną dostarczone do leczonej zmiany przez wstrzyknięcie do zmiany chorobowej w dniach 1, 8, 15, 22 i 29.
Radioterapia zostanie zastosowana do leczonej zmiany w pierwszym tygodniu terapii ERS.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD)
Ramy czasowe: Do 30 dni kuracji
|
Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) epakadostatu, którą można podać z radioterapią i immunoterapią SD-101 do zmian chorobowych w fazie I części badania.
MTD zostanie określona przy użyciu standardowego projektu 3+3.
Pacjenci będą monitorowani co tydzień podczas 30-dniowego okresu toksyczności ograniczającej dawkę (DLT).
MTD można zdefiniować jako maksymalną dawkę, przy której <2 z 6 pacjentów doświadczyło DLT.
|
Do 30 dni kuracji
|
|
Częstość występowania powiązanych zdarzeń niepożądanych [Bezpieczeństwo i tolerancja]
Ramy czasowe: Poprzez ukończenie studiów, średnio jeden rok
|
Scharakteryzowanie profilu bezpieczeństwa tego schematu przy użyciu CTCAE v4.03 (Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 4.03) w rozszerzeniu fazy II.
Faza ekspansji (faza II) będzie prowadzona przy użyciu MTD zdefiniowanej jako najwyższa dawka, przy której nie więcej niż jeden z sześciu pacjentów rozwinie DLT lub poziom dawki 1, jeśli MTD nie zostanie osiągnięty.
Pacjenci będą monitorowani co tydzień przez pierwsze 30 dni badania, a następnie co miesiąc przez okres 1 roku.
|
Poprzez ukończenie studiów, średnio jeden rok
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik odpowiedzi abskopalnej
Ramy czasowe: Poprzez ukończenie studiów, średnio jeden rok
|
Abscopal Response Rate (ARR) definiuje się jako odsetek obiektywnych odpowiedzi (odsetek pacjentów, u których uzyskano częściową lub całkowitą odpowiedź) w miejscach nienaświetlanych na podstawie kryteriów irRECIST z wykorzystaniem obrazowania uzyskiwanego co 60 dni w okresie 1 roku badania.
|
Poprzez ukończenie studiów, średnio jeden rok
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (RZECZYWISTY)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 1057229
- UCDCC#271 (INNY: UC Davis IRB)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Chłoniak
-
Gilead SciencesZakończonyChłoniak grudkowy | Chłoniak z komórek płaszcza | Przewlekła białaczka limfocytowa | Rozlany chłoniak z dużych komórek B | Non-FL Indolent Non-Hodgkin's LymphomaStany Zjednoczone, Kanada