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UCDCC#271: Phase-I/II-Studie mit Epacadostat, intraläsionaler SD101, Strahlentherapie bei Patienten mit Lymphom

25. Januar 2022 aktualisiert von: Megan Daly, MD, University of California, Davis

UCDCC#271: Eine Phase-I/II-Studie mit Epacadostat (Indolamin-2,3-Dioxygenase-Inhibitor), intraläsionalem SD101 (Toll-Rezeptor-9-Agonist) und Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen

Die Checkpoint-Blockade-Immuntherapie hat die Behandlung einer Vielzahl fortgeschrittener bösartiger Erkrankungen revolutioniert. Monoklonale Antikörper, die auf die PD-1 / PD-L1-Wechselwirkung abzielen, haben FDA-Zulassungen für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Melanom, Merkelzellkarzinom, Nierenzellkarzinom, hepatozelluläres Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, Mikrosatelliteninstabilität, hohes kolorektales Karzinom erhalten , Urothelkarzinom und klassisches Hodgkin-Lymphom. Trotz der vielversprechenden Beweise für ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen auf diese Wirkstoffe spricht die Mehrheit der Patienten entweder nicht an oder entwickelt eine Resistenz gegen die Behandlung. Daher besteht ein Interesse an der Entwicklung alternativer immuntherapeutischer Strategien. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass eine neuartige immuntherapeutische Kombination aus Strahlentherapie (RT) mit intraläsionalem CpG und Indolamin-2,3-Dioxygenase-Blockade einen signifikanten klinischen Nutzen für Patienten bieten könnte, und schlagen eine Mikrostudie vor, in der diese Kombination bei fortgeschrittenen/refraktären soliden Tumoren und Lymphomen getestet wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Checkpoint-Blockade-Immuntherapie hat die Behandlung einer Vielzahl fortgeschrittener bösartiger Erkrankungen revolutioniert. Monoklonale Antikörper, die auf die PD-1 / PD-L1-Wechselwirkung abzielen, haben FDA-Zulassungen für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Melanom, Merkelzellkarzinom, Nierenzellkarzinom, hepatozelluläres Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, Mikrosatelliteninstabilität, hohes kolorektales Karzinom erhalten , Urothelkarzinom und klassisches Hodgkin-Lymphom. Trotz der vielversprechenden Beweise für ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen auf diese Wirkstoffe spricht die Mehrheit der Patienten entweder nicht an oder entwickelt eine Resistenz gegen die Behandlung. Daher besteht ein Interesse an der Entwicklung alternativer immuntherapeutischer Strategien. Die Forscher gehen davon aus, dass eine neuartige immuntherapeutische Kombination aus Strahlentherapie (RT) mit intraläsionaler CpG- und Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO)-Blockade einen erheblichen klinischen Nutzen für Patienten bieten könnte, und schlagen eine Mikrostudie vor, in der diese Kombination bei fortgeschrittenen/refraktären soliden Tumoren und Lymphomen getestet wird .

Unmethylierte CpG-DNA ist eine Komponente bakterieller Genome und der Agonist von Toll Like Receptor-9, einem endosomalen Mustererkennungsrezeptor von Antigen-präsentierenden Zellen. Die TLR9-Aktivierung führt zur nachgeschalteten Produktion von IFN-α, Interleukin-6-Interleukin-12. Diese Zytokine induzieren naive T-Zellen, sich zu Helfer-T-Zellen zu differenzieren. CpG hat eine signifikante Synergie mit der Strahlentherapie gezeigt, um eine Regression refraktärer systemischer und kutaner Lymphome sowohl im Bereich der Strahlenbehandlung als auch bei unbestrahlten Metastasen zu induzieren. SD-101 ist ein synthetisches Oligodesoxynukleotid, das mit CpG-Motiven angereichert ist.

IDO ist ein Enzym, das die essentielle Aminosäure Tryptophan in Kynurenin umwandelt. Die Verfügbarkeit von Tryptophan ist wesentlich, um die Aktivierung sowohl der Helfer-T-Zellen als auch der Effektor-T-Zellen aufrechtzuerhalten. Die Überexpression von IDO durch Tumorzellen oder Antigen-präsentierende Zellen dient dazu, die T-Zell-Aktivierung zu stoppen und wirkt somit als immunsuppressives Enzym. Epacadostat (INCB024360) ist ein Inhibitor des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1), der sich in laufenden Phase-I/II-Studien als vielversprechend bei der Behandlung von soliden Tumoren und Lymphomen erwiesen hat.

Die Forscher haben in Tierversuchen gezeigt, dass die Hochregulierung von IDO die Tumorreaktion auf RT + CpG begrenzt und dass die Zugabe von IDO-Blockade die therapeutische Wirksamkeit verbessert. Auf der Grundlage dieser Daten stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die IDO-Hemmung die bekannte historische Wirksamkeit der RT + CpG-Therapie verbessern und bei der Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen hochwirksam und gut verträglich sein wird.

Dies ist eine Phase-I/II-Studie. Für den Phase-I-Anteil ist der primäre Endpunkt die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis von Epacadostat in Kombination mit Strahlentherapie und SD-101. Für den Phase-II-Teil sind Sicherheit und Toxizität gemäß den Kriterien von CTCAE v4.03 die primären Endpunkte. Der sekundäre Endpunkt ist die abskopale Ansprechrate, definiert als objektive Ansprechrate bei unbestrahlten Läsionen gemäß den irRECIST-Kriterien.

Bis zu drei Epacadostat-Dosierungsstufen werden bewertet: 100 mg bid, 200 mg bid und 300 mg bid an jedem Tag der Studie. Die Strahlentherapie wird während der ersten Woche an der behandelten Läsion unter Verwendung von Standard-of-Care-Palliativfraktionierungsschemata von 8 Gy x 3 Fraktionen, 4 Gy x 5 Fraktionen oder 2 Gy x 2 Fraktionen verabreicht. Vier Milligramm SD-101 werden an den Tagen 1, 8, 15 durch intraläsionale Injektion in die Behandlungsläsion verabreicht, mit optionalen zusätzlichen Injektionen an den Tagen 22 und 29. An Tag 1 wird die Biopsie der intraläsionalen Injektion, RT oder Epacadostat vorausgehen. Intraläsionale Injektionen werden durch Palpation der Läsion oder je nach Indikation unter Ultraschall- oder CT-Führung durchgeführt. CT-Response-Bewertungen und -Labors werden alle 60 Tage durchgeführt. Die Patienten werden mit Epacadostat bis zur Progression fortfahren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Sacramento, California, Vereinigte Staaten, 95817
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Erwachsene > 18 Jahre mit histologisch nachgewiesener solider Malignität, hochgradigem Lymphom oder niedriggradigem Lymphom.
  2. Patienten mit unheilbarer, fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die gegenüber mindestens einer früheren Standardbehandlungstherapie refraktär sind.
  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus-Score von 0–2 (Anhang 1).
  4. Vorhandensein einer möglichen Behandlungsläsion (subkutan, nodal oder viszeral), die für Strahlentherapie und serielle intraläsionale Injektionen gemäß Protokoll zugänglich und sicher ist.
  5. Vorhandensein von mindestens einer Zielläsion (von der Behandlungsläsion getrennt und außerhalb des Bestrahlungsfelds der Behandlungsläsion), die für das Ansprechen durch irRECIST auswertbar ist.
  6. 14-tägige Auswaschphase nach vorheriger Chemotherapie, zielgerichteter Therapie oder Strahlentherapie, 21-tägige Auswaschphase nach vorheriger Immuntherapie.
  7. Lebenserwartung ≥ 6 Monate.

  8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

    o ANC > 1500 Zellen/ul; Leukozytenzahl > 2500/µL; Lymphozytenzahl >500/ul; Thrombozytenzahl > 100.000/µL; Hämoglobin > 9 g/dl

  9. Leberfunktionstests, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. AST und ALT < 2,5 x ULN mit alkalischer Phosphatase < 2,5 x ULN ODER
    2. AST und ALT < 1,5 x ULN, mit alkalischer Phosphatase > 2,5 x ULN
    3. Serumbilirubin < 1,0 x ULN. Direkter Bili < 40 %, wenn Gesamt-Bili > ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
  10. INR und aPTT < 1,5 x ULN.
  11. Serum-Cr < 1,5 x ULN oder CrCl > 50 ml/min.
  12. Keine aktive Autoimmunerkrankung und keine Behandlung einer Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind geeignet. Patienten mit Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis aufgrund einer vorherigen Immuntherapie, wenn sie stabile medizinische Ersatzdosen erhalten, sind geeignet.
  13. Keine andere aktive Malignität.
  14. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind geeignet.
  15. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Vereinbarung (durch Patientin und/oder Partner), hochwirksame Verhütungsformen zu verwenden (d. h. eine, die zu einer niedrigen Versagensrate führt [< 1 % pro Jahr ] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für 6 Monate nach Abschluss der Studie fortzusetzen.
  16. Unterschriebene Einverständniserklärung.
  17. Mindestens 9 Monate nach der Stammzelltransplantation ohne aktive Graft-versus-Host-Reaktion.
  18. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Unkontrollierte Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance des Patienten während der Studie beeinträchtigen würde.
  2. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (NYHA-Klasse II oder höher); Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder ein Patient mit bekannter LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) < 40 %
  3. Schwere Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance des Patienten während der Studie innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme beeinträchtigen würde. Orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Aufnahme.
  4. Aktive Tuberkulose
  5. Vorgeschichte einer schweren Autoimmunerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit oder die Compliance bei der Studie beeinträchtigen würde.
  6. Positiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B (Hepatitis B Surface Antigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C Virus (Hepatitis C Virus Ribonukleinsäure [HCV RNA] (qualitativ) wird nachgewiesen)
  7. Vorherige Behandlung mit Epacadostat, SD-101 oder einem anderen IDO-Inhibitor oder CpG-Molekül.
  8. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb der letzten 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Die Anwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder systemischen Kortikosteroiden < 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) ist erlaubt.
  9. Schwangere und/oder stillende Frauen.
  10. Nachweis einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nicht-infektiösen Pneumonitis
  11. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  12. Verwendung eines beliebigen UGT1A9-Inhibitors während der aktiven Studienbehandlung, einschließlich der folgenden: Diclofenac, Imipramin, Ketoconazol, Mefenaminsäure und Probenecid.
  13. Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil einer der Studienarzneimittelformulierungen.
  14. Patienten, die 21 Tage vor Tag 1 bis 2 Wochen nach Verabreichung der letzten Epacadostat-Dosis Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) oder Arzneimittel mit signifikanter MAO-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten.
  15. Jegliche Geschichte des Serotonin-Syndroms (SS) nach der Einnahme von serotonergen Arzneimitteln.
  16. Bekannte Kontraindikationen für die Strahlentherapie einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlenempfindlichkeitssyndrome wie Xeroderma pigmentosum und mutierte Ataxia telangiectasia.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Experimental
Alle Patienten beginnen mit Epacadostat am Tag 1 der Strahlentherapie, die aus drei Behandlungen über eine Woche besteht. Epacadostat wird fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit auftritt. An den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 werden den Patienten intraläsionale Injektionen von SD101 verabreicht.
Arzneimittel: Epacadostat
Epacadostat wird oral in Tablettenform zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit verabreicht.
Arzneimittel: SD-101
Vier Milligramm SD-101 werden an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29 durch intraläsionale Injektion in die Behandlungsläsion abgegeben.
Strahlung: Strahlentherapie
Die Strahlentherapie wird während der ersten Woche der ERS-Therapie an die behandelte Läsion abgegeben.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage Behandlung
Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) von Epacadostat, die mit Strahlentherapie und intraläsionaler SD-101-Immuntherapie für den Phase-I-Teil der Studie verabreicht werden kann. Die MTD wird unter Verwendung eines standardmäßigen 3+3-Designs bestimmt. Die Patienten werden während einer 30-tägigen dosislimitierenden Toxizitätsperiode (DLT) wöchentlich überwacht. MTD kann definiert werden als die maximale Dosis, bei der bei <2 von 6 Patienten eine DLT auftrat.
Bis zu 30 Tage Behandlung
Häufigkeit verwandter unerwünschter Ereignisse [Sicherheit und Verträglichkeit]
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich ein Jahr
Charakterisierung des Sicherheitsprofils dieses Regimes unter Verwendung von CTCAE v4.03 (Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.03) in der Phase-II-Erweiterung. Die Expansionsphase (Phase II) wird unter Verwendung der MTD durchgeführt, die als höchste Dosis definiert ist, bei der nicht mehr als einer von sechs Patienten eine DLT entwickelt, oder Dosisstufe 1, wenn die MTD nicht erreicht wird. Die Patienten werden während der ersten 30 Tage der Studie jede Woche und danach monatlich bis zu einem Zeitraum von 1 Jahr überwacht.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich ein Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Abskopale Ansprechrate
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich ein Jahr
Die abskopale Ansprechrate (ARR) ist definiert als objektive Ansprechrate (der Prozentsatz der Patienten, die ein teilweises oder vollständiges Ansprechen erreichen) an unbestrahlten Stellen unter Verwendung der irRECIST-Kriterien unter Verwendung von Bildgebung, die alle 60 Tage während des 1-jährigen Studienzeitraums erhalten wird.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich ein Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, Davis

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

17. Januar 2018

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

24. Februar 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

8. April 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Oktober 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. Oktober 2017

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

26. Oktober 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

1. Februar 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. Januar 2022

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 1057229
  • UCDCC#271 (ANDERE: UC Davis IRB)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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