UCDCC#271 : Essai de phase I/II de l'épacadostat, intralésionnel SD101, radiothérapie chez les patients atteints de lymphome
UCDCC#271 : Essai de phase I/II sur l'épacadostat (inhibiteur de l'indolamine 2,3 dioxygénase), le SD101 intralésionnel (agoniste du récepteur Toll 9) et la radiothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de lymphomes
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'immunothérapie par blocage des points de contrôle a révolutionné la prise en charge d'une variété de tumeurs malignes avancées. Les anticorps monoclonaux ciblant l'interaction PD-1 / PD-L1 ont reçu les approbations de la FDA pour le cancer du poumon non à petites cellules, le mélanome, le carcinome à cellules de Merkel, le carcinome à cellules rénales, l'hépatocellulaire, le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, le carcinome colorectal à instabilité microsatellite élevée , le carcinome urothélial et le lymphome de Hodgkin classique. Malgré les preuves prometteuses de réponses profondes et durables avec ces agents, la majorité des patients ne répondent pas ou développent une résistance au traitement. Ainsi, on s'intéresse au développement de stratégies immunothérapeutiques alternatives. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une nouvelle combinaison immunothérapeutique de radiothérapie (RT) avec CpG intralésionnel et blocage de l'indolamine-2,3-dioxygénase (IDO) peut offrir un bénéfice clinique significatif aux patients et proposent un microessai testant cette combinaison pour les tumeurs solides et les lymphomes avancés/réfractaires .
L'ADN CpG non méthylé est un composant des génomes bactériens et est l'agoniste du Toll Like Receptor-9, un récepteur de reconnaissance de formes endosomales des cellules présentatrices d'antigène. L'activation de TLR9 entraîne la production en aval d'IFN-α, interleukine-6 interleukine-12. Ces cytokines incitent les lymphocytes T naïfs à se différencier en lymphocytes T auxiliaires. Le CpG a démontré une synergie significative avec la radiothérapie pour induire la régression des lymphomes systémiques et cutanés réfractaires à la fois dans le domaine de la radiothérapie et des métastases non irradiées. Le SD-101 est un oligodésoxynucléotide synthétique enrichi de motifs CpG.
L'IDO est une enzyme qui convertit l'acide aminé essentiel tryptophane en kynurénine. La disponibilité du tryptophane est essentielle pour maintenir l'activation des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes T effecteurs. La surexpression d'IDO par des cellules tumorales ou des cellules présentatrices d'antigène sert à arrêter l'activation des lymphocytes T, agissant ainsi comme une enzyme immunosuppressive. L'epacadostat (INCB024360) est un inhibiteur de l'enzyme indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) qui s'est révélé prometteur dans le traitement des tumeurs solides et des lymphomes dans les études de phase I/II en cours.
Les chercheurs ont montré dans des études animales que la régulation positive de l'IDO limite la réponse tumorale à la RT + CpG et que l'ajout du blocage de l'IDO améliore l'efficacité thérapeutique. Sur la base de ces données, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'inhibition de l'IDO améliorera l'efficacité historique connue de la thérapie RT + CpG, et sera très efficace et bien tolérée dans la prise en charge des tumeurs solides avancées et des lymphomes.
Il s'agit d'une étude de phase I/II. Pour la phase I, le critère d'évaluation principal est de déterminer la dose maximale tolérée d'epacadostat en association avec la radiothérapie et le SD-101. Pour la phase II, le critère d'évaluation principal est la sécurité et la toxicité selon les critères CTCAE v4.03e. Le critère d'évaluation secondaire est le taux de réponse abscopale défini comme le taux de réponse objective aux lésions non irradiées selon les critères irRECIST.
Jusqu'à trois niveaux de dose d'epacadostat seront évalués : 100 mg bid, 200 mg bid et 300 mg bid chaque jour de l'étude. La radiothérapie sera administrée à la lésion de traitement au cours de la première semaine en utilisant des schémas de fractionnement palliatifs standard de 8 Gy x 3 fractions, 4 Gy x 5 fractions ou 2 Gy x 2 fractions. Quatre milligrammes de SD-101 seront administrés dans la lésion de traitement par injection intralésionnelle les jours 1, 8, 15, avec des injections supplémentaires facultatives les jours 22 et 29. Le jour 1, la biopsie précédera l'injection intralésionnelle, la RT ou l'epacadostat. Les injections intralésionnelles seront réalisées par palpation de la lésion ou sous guidage échographique ou TDM selon les indications. Les évaluations de la réponse CT et les laboratoires seront effectués tous les 60 jours. Les patients continueront sous epacadostat jusqu'à progression.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Adultes de plus de 18 ans atteints d'une tumeur maligne solide prouvée histologiquement, d'un lymphome de haut grade ou d'un lymphome de bas grade.
- Patients atteints d'une maladie incurable, avancée ou métastatique réfractaire à au moins une ligne précédente de traitement standard de soins.
- Score d'état de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 (annexe 1).
- Présence d'une lésion candidate au traitement (sous-cutanée, nodale ou viscérale) accessible et sûre pour la radiothérapie et les injections intralésionnelles en série comme spécifié par le protocole.
- Présence d'au moins une lésion cible (distincte de la lésion de traitement et en dehors du champ de rayonnement de la lésion de traitement) évaluable pour la réponse par irRECIST.
- Période de sevrage de 14 jours de toute chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie antérieure, période de sevrage de 21 jours de l'immunothérapie précédente.
- Espérance de vie ≥ 6 mois.
Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude :
o ANC > 1500 cellules/ul ; nombre de globules blancs > 2 500/ul ; Nombre de lymphocytes > 500/uL ; Numération plaquettaire > 100 000/uL ; Hémoglobine > 9 g/dL
Tests de la fonction hépatique répondant à l'un des critères suivants :
- AST et ALT < 2,5 x LSN avec phosphatase alcaline < 2,5 x LSN OU
- AST et ALT < 1,5 x LSN, avec phosphatase alcaline > 2,5 x LSN
- Bilirubine sérique < 1,0 x LSN. bili direct < 40 % si bili total > LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.
- INR et aPTT < 1,5 x LSN.
- Cr sérique < 1,5 X LSN ou CrCl > 50 ml/min.
- Aucune maladie auto-immune active et aucun traitement pour une maladie auto-immune. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles. Les patients qui souffrent d'insuffisance surrénalienne et d'hypophysite suite à une immunothérapie antérieure s'ils reçoivent des doses de remplacement médical stables sont éligibles.
- Pas d'autre malignité active.
- Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable sont éligibles.
- Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin dont les partenaires en âge de procréer sont d'accord (par la patiente et/ou le partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an) ] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de continuer son utilisation pendant 6 mois après la fin de l'essai.
- Consentement éclairé signé.
- Au moins 9 mois après la greffe de cellules souches sans maladie active du greffon contre l'hôte.
- Capacité à respecter le protocole.
Critère d'exclusion:
- Maladie concomitante non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la sécurité ou la conformité du patient à l'essai.
- Maladie cardiovasculaire importante (NYHA Classe II ou supérieure) ; infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, arythmies instables, angor instable ou patient avec une FEVG connue (fraction d'éjection ventriculaire gauche) < 40 %
- Infection grave qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la sécurité ou la conformité des patients à l'essai dans les 2 semaines précédant l'inscription. Antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant l'inscription.
- Tuberculose active
- Antécédents de maladie auto-immune grave qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la sécurité du patient ou son observance de l'essai.
- Positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou le virus de l'hépatite C (l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [ARN du VHC] (qualitatif) est détecté)
- Traitement antérieur avec epacadostat, SD-101 ou tout autre inhibiteur de l'IDO ou molécule CpG.
- Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques au cours des 4 dernières semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte. L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques ou de corticostéroïdes systémiques < 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) est autorisée.
- Femmes enceintes et/ou allaitantes.
- Preuve de maladie pulmonaire interstitielle active ou de pneumonie active non infectieuse
- Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Utilisation de tout inhibiteur de l'UGT1A9 pendant le traitement actif de l'étude, y compris les éléments suivants : diclofénac, imipramine, kétoconazole, acide méfénamique et probénécide.
- Allergie ou réaction connue à l'un des composants de l'une ou l'autre des formulations du médicament à l'étude.
- - Sujets recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) de 21 jours avant le jour 1 jusqu'à 2 semaines après l'administration de la dernière dose d'epacadostat.
- Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu des médicaments sérotoninergiques.
- Contre-indications connues à la radiothérapie, y compris, mais sans s'y limiter, les syndromes de sensibilité aux rayonnements tels que le xeroderma pigmentosum et l'ataxie télangiectasie mutée.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Expérimental
Tous les patients commenceront l'epacadostat le jour 1 de la radiothérapie, qui consistera en trois menaces sur une semaine.
L'epacadostat continuera jusqu'à ce que la maladie progresse ou que l'intolérance se produise.
Aux jours 1, 8, 15, 22, 29, des injections intralésionnelles de SD101 seront administrées aux patients.
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L'épacadostat sera administré par voie orale, sous forme de comprimés, deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie.
Quatre milligrammes de SD-101 seront administrés dans la lésion de traitement par injection intralésionnelle aux jours 1, 8, 15, 22 et 29.
La radiothérapie sera délivrée à la lésion de traitement au cours de la première semaine de traitement ERS.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD)
Délai: Jusqu'à 30 jours de traitement
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Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) d'epacadostat pouvant être administrée avec la radiothérapie et l'immunothérapie intralésionnelle SD-101 pour la phase I de l'étude.
Le MTD sera déterminé à l'aide d'une conception standard 3+3.
Les patients seront surveillés chaque semaine pendant une période de toxicité limitant la dose (DLT) de 30 jours.
La MTD peut être définie comme la dose maximale à laquelle <2 patients sur 6 ont subi une DLT.
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Jusqu'à 30 jours de traitement
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Incidence des événements indésirables associés [Sécurité et tolérance]
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Caractériser le profil d'innocuité de ce régime à l'aide de CTCAE v4.03 (Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 4.03) dans l'extension de phase II .
La phase d'expansion (phase II) sera menée en utilisant la MTD définie comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus d'un des six patients développe une DLT ou un niveau de dose 1 si la MTD n'est pas atteinte.
Les patients seront suivis chaque semaine pendant les 30 premiers jours de l'étude, puis mensuellement par la suite jusqu'à une période de 1 an.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse abscopal
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Le taux de réponse abdominale (ARR) est défini comme le taux de réponse objective (le pourcentage de patients qui obtiennent une réponse partielle ou complète) sur des sites non irradiés en utilisant les critères irRECIST en utilisant l'imagerie obtenue tous les 60 jours pendant la période d'étude d'un an.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 1057229
- UCDCC#271 (AUTRE: UC Davis IRB)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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