UCDCC#271: Fas I/II-studie av Epacadostat, Intralesional SD101, strålbehandling hos patienter med lymfom
UCDCC#271: En fas I/II-studie av epacadostat (indolamin 2,3 dioxygenashämmare), intralesional SD101 (toll-receptor 9 agonist) och strålbehandling hos patienter med avancerade solida tumörer och lymfom
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Checkpoint blockad immunterapi har revolutionerat hanteringen av en mängd avancerade maligniteter. Monoklonala antikroppar som är inriktade på PD-1/PD-L1-interaktionen har fått FDA-godkännanden för icke-småcellig lungcancer, melanom, Merkelcellscancer, njurcellscancer, hepatocellulärt, skivepitelcancer i huvud och nacke, mikrosatellitinstabilitet högt kolorektalt karcinom , urotelialt karcinom och klassiskt Hodgkins lymfom. Trots de lovande bevisen för djupa och varaktiga svar med dessa medel, svarar majoriteten av patienterna antingen inte eller utvecklar resistens mot behandling. Det finns således intresse av att utveckla alternativa immunoterapeutiska strategier. Utredarna antar att en ny immunoterapeutisk kombination av strålbehandling (RT) med intralesional CpG och indolamin-2,3-dioxygenas (IDO) blockad kan erbjuda signifikant klinisk fördel för patienter och föreslår ett mikroförsök som testar denna kombination för avancerade/refraktära solida tumörer och lymfom .
Ometylerat CpG-DNA är en komponent av bakteriegenom och är agonisten för Toll Like Receptor-9, en endosomal mönsterigenkänningsreceptor för antigenpresenterande celler. TLR9-aktivering resulterar i nedströms produktion av IFN-a, interleukin-6 interleukin-12. Dessa cytokiner inducerar naiva T-celler att differentiera till hjälpar-T-celler. CpG har visat signifikant synergi med strålbehandling för att inducera regression av refraktära systemiska och kutana lymfom både inom strålbehandlingsområdet och obestrålade metastaser. SD-101 är en syntetisk oligodeoxinukleotid berikad med CpG-motiv.
IDO är ett enzym som omvandlar den essentiella aminosyran tryptofan till kynurenin. Tillgängligheten av tryptofan är väsentlig för att upprätthålla aktivering av både hjälpar-T-cell och effektor-T-cell. Överuttryck av IDO av tumörceller eller antigenpresenterande celler tjänar till att stoppa T-cellsaktivering och fungerar således som ett immunsuppressivt enzym. Epacadostat (INCB024360) är en hämmare av enzymet indolamin 2,3-dioxygenas 1 (IDO1) som har visat sig lovande vid behandling av solida tumörer och lymfom i pågående fas I/II-studier.
Utredarna har i djurstudier visat att IDO-uppreglering begränsar tumörsvaret på RT + CpG och att tillägg av IDO-blockad förbättrar den terapeutiska effekten. På basis av dessa data antar utredarna att IDO-hämning kommer att förbättras jämfört med den kända historiska effekten av RT + CpG-terapi, och kommer att vara mycket effektiv och väl tolererad vid hanteringen av avancerade solida tumörer och lymfom.
Detta är en fas I/II-studie. För fas I-delen är det primära effektmåttet att bestämma den maximalt tolererade dosen av epacadostat i kombination med strålbehandling och SD-101. För fas II-delen är det primära effektmåttet säkerhet och toxicitet enligt CTCAE v4.03-kriterier. Det sekundära effektmåttet är den abskopala svarsfrekvensen definierad som den objektiva svarsfrekvensen vid obestrålade lesioner enligt irRECIST-kriterier.
Upp till tre dosnivåer av epacadostat kommer att utvärderas: 100 mg två gånger dagligen, 200 mg två gånger dagligen och 300 mg två gånger dagligen varje dag av studien. Strålbehandling kommer att levereras till behandlingsskadan under den första veckan med palliativ fraktionering av standardiserade behandlingsregimer med 8 Gy x 3 fraktioner, 4 Gy x 5 fraktioner eller 2 Gy x 2 fraktioner. Fyra milligram SD-101 kommer att levereras till behandlingsskadan genom intralesional injektion dag 1, 8, 15, med valfria ytterligare injektioner dag 22 och 29. På dag 1 kommer biopsi före intralesional injektion, RT eller epacadostat. Intralesionala injektioner kommer att utföras genom palpation av lesionen eller under ultraljuds- eller CT-vägledning enligt indikation. CT-svarsbedömningar och laborationer kommer att utföras var 60:e dag. Patienterna kommer att fortsätta på epacadostat tills progression.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
California
-
Sacramento, California, Förenta staterna, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Vuxna >18 år med histologiskt bevisad solid malignitet, höggradigt lymfom eller låggradigt lymfom.
- Patienter med obotlig, avancerad eller metastaserande sjukdom som är motståndskraftig mot minst en tidigare linje av standardbehandling.
- ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus på 0 - 2 (bilaga 1).
- Förekomst av en behandlingskandidat lesion (subkutan, nodal eller visceral) tillgänglig och säker för strålbehandling och seriella intralesionala injektioner enligt protokollet.
- Förekomst av minst en målskada (till skillnad från behandlingsskada och utanför strålningsfältet för behandlingsskada) som kan utvärderas för svar av irRECIST.
- 14 dagars uttvättningsperiod från tidigare kemoterapi, riktad terapi eller strålbehandling, 21 dagars tvättperiod från tidigare immunterapi.
- Förväntad livslängd ≥ 6 månader.
Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar efter den första studiebehandlingen:
o ANC > 1500 celler/ul; Antal vita blodkroppar > 2500/ul; Lymfocytantal >500/ul; Trombocytantal > 100 000/ul; Hemoglobin > 9 g/dL
Leverfunktionstester som uppfyller ett av följande kriterier:
- ASAT och ALAT < 2,5 x ULN med alkaliskt fosfatas < 2,5 x ULN ELLER
- ASAT och ALAT < 1,5 x ULN, med alkaliskt fosfatas > 2,5 x ULN
- Serumbilirubin < 1,0 x ULN. Direkt galla < 40 % om total bili > ULN hos patienter med Gilberts syndrom.
- INR och aPTT < 1,5 x ULN.
- Serum Cr < 1,5 X ULN eller CrCl > 50 ml/min.
- Ingen aktiv autoimmun sjukdom och inte på terapi för autoimmun sjukdom. Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade. Patienter som har binjurebarksvikt och hypofysit från tidigare immunterapi om de har stabila medicinska ersättningsdoser är berättigade.
- Ingen annan aktiv malignitet.
- Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim är berättigade.
- För kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partner i fertil ålder (av patient och/eller partner) att använda mycket effektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [<1 % per år) ] när den används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda den i 6 månader efter att provet slutförts.
- Undertecknat informerat samtycke.
- Minst 9 månader från stamcellstransplantation utan aktiv transplantat kontra värdsjukdom.
- Förmåga att följa protokollet.
Exklusions kriterier:
- Okontrollerad samtidig sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle störa patientens säkerhet eller följsamhet vid prövning.
- Signifikant kardiovaskulär sjukdom (NYHA klass II eller högre); hjärtinfarkt inom 3 månader före randomisering, instabila arytmier, instabil angina eller en patient med en känd LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction) < 40 %
- Allvarlig infektion som enligt utredaren skulle störa patientens säkerhet eller följsamhet vid försök inom 2 veckor före inskrivning. Oral eller IV antibiotika inom 2 veckor eller 5 halveringstider före inskrivning.
- Aktiv tuberkulos
- Historik av allvarlig autoimmun sjukdom som enligt utredarens åsikt skulle störa patientsäkerheten eller följsamheten vid försök.
- Positivt för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatit C-virus (hepatit C virus ribonukleinsyra [HCV RNA] (kvalitativ) har upptäckts)
- Tidigare behandling med epacadostat, SD-101 eller någon annan IDO-hämmare eller CpG-molekyl.
- Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel inom de senaste 4 veckorna eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast. Användning av inhalerade eller topikala steroider eller systemiska kortikosteroider < 10 mg/dag av prednison (eller motsvarande) är tillåten.
- Gravida och/eller ammande kvinnor.
- Bevis på aktiv interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit
- Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
- Användning av någon UGT1A9-hämmare under aktiv studiebehandling, inklusive följande: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsyra och probenecid.
- Känd allergi eller reaktion mot någon komponent i någon av studieläkemedelsformuleringarna.
- Försökspersoner som får monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller läkemedel som har signifikant MAO-hämmare (meperidin, linezolid, metylenblått) från 21 dagar före dag 1 till 2 veckor efter att den sista dosen av epacadostat har administrerats.
- Någon historia av serotonergt syndrom (SS) efter att ha fått serotonerga läkemedel.
- Kända kontraindikationer för strålbehandling inklusive men inte begränsat till strålningskänslighetssyndrom såsom xeroderma pigmentosum och muterad ataxi telangiectasia.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Experimentell
Alla patienter kommer att påbörja epacadostat på dag 1 av strålbehandling, som kommer att bestå av tre hot under en vecka.
Epacadostat kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression eller intolerans inträffar.
Dag 1, 8, 15, 22, 29 kommer intralesionala injektioner av SD101 att ges till patienter.
|
Epacadostat kommer att administreras oralt, i pillerform, två gånger dagligen tills sjukdomen fortskrider.
Fyra milligram SD-101 kommer att levereras till behandlingsskadan genom intralesional injektion dag 1, 8, 15, 22 och 29.
Strålbehandling kommer att levereras till behandlingsskadan under den första veckan av ERS-behandling.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximal tolererad dos (MTD)
Tidsram: Upp till 30 dagars behandling
|
För att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) av epacadostat som kan ges med strålbehandling och intralesional SD-101-immunterapi för fas I-delen av studien.
MTD kommer att bestämmas med en standard 3+3 design.
Patienterna kommer att övervakas varje vecka under en 30-dagars dosbegränsande toxicitetsperiod (DLT).
MTD kan definieras som den maximala dos vid vilken <2 av 6 patienter upplevde en DLT.
|
Upp till 30 dagars behandling
|
|
Förekomst av relaterade biverkningar [Säkerhet och tolerabilitet]
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt ett år
|
Att karakterisera säkerhetsprofilen för denna regim med användning av CTCAE v4.03 (Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 4.03) i fas II-expansionen.
Expansionsfasen (fas II) kommer att genomföras med MTD definierad som den högsta dos vid vilken högst en av sex patienter utvecklar en DLT eller Dos Level 1 om MTD inte uppnås.
Patienterna kommer att övervakas varje vecka under de första 30 dagarna av studien och sedan varje månad därefter upp till en period av 1 år.
|
Genom avslutad studie i snitt ett år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Abskopal svarsfrekvens
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt ett år
|
Abskopal svarsfrekvens (ARR) definieras som objektiv svarsfrekvens (procentandelen av patienter som uppnår ett partiellt eller fullständigt svar) vid obestrålade ställen med hjälp av irRECIST-kriterier med hjälp av avbildning erhållen var 60:e dag under den 1-åriga studieperioden.
|
Genom avslutad studie i snitt ett år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (FAKTISK)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 1057229
- UCDCC#271 (ÖVRIG: UC Davis IRB)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .