Klinická užitečnost prenatálního sekvenování celého exomu (PWES)

Sekvenování nové generace (NGS) mění paradigma klinického genetického testování. Na rozdíl od vysoce zaměřených jednogenových testů umožňuje NGS zkoumat genové panely, exom a celý genom. Se širokou škálou molekulárních testů, které jsou nyní k dispozici, čelí objednávající lékaři hlavolamu výběru nejlepšího diagnostického nástroje pro pacienty s podezřením na genetické onemocnění. Testování jednoho genu je často nejvhodnější pro stavy s výraznými klinickými rysy a minimální heterogenitou lokusu. Testování genového panelu založené na NGS, které může být doplněno analýzou chromozomálních mikročipů (CMA) a dalšími pomocnými metodami, poskytuje komplexní a proveditelný přístup pro dobře zdokumentované, ale geneticky heterogenní poruchy. Sekvenování celého exomu (WES) a sekvenování celého genomu (WGS) mají tu výhodu, že umožňují paralelní dotazování většiny genů v lidském genomu. Pro některé je WES výhodnější než dříve používané metody kvůli vyššímu diagnostickému výtěžku, kratší době do diagnózy a zlepšené nákladové efektivitě.

Schopnost zkoumat exom otevírá nové příležitosti a nové výzvy. Například při aplikaci WES na nediagnostikované případy s nejasnými vzory dědičnosti musí být analyzovány všechny kódující oblasti známých genů. Současná omezení možností interpretace variant a klinické platnosti vyvolávají otázky o klinické užitečnosti WES buď jako samostatného diagnostického testu nebo jako diagnostického testu první volby. Mezi další výzvy patří poradenství před a po testu s náležitým a robustním informovaným souhlasem, nastavení a validace bioinformatické analýzy, interpretace a klasifikace variant, potřeba politik a protokolů týkajících se objevování a hlášení sekundárních nálezů, které nesouvisejí s aktuální indikací, požadavek pro validaci výsledků WES, zajištění souladu se standardy kontroly kvality, ukládání a dostupnost dat a problémy s úhradou.

Současné klinické standardy doporučují nabízet chromozomální microarray (CMA) v prenatálním prostředí, když jsou strukturální anomálie plodu detekovány pomocí prenatálního ultrazvuku. V těchto případech byly klinicky relevantní varianty počtu kopií hlášeny u 6,0–9,1 % plodů s normálním karyotypem. Procesy informovaného souhlasu pro prenatální CMA jsou však náročné – zvláště v případech s ultrazvukovými anomáliemi, protože rodiče vstřebávají náročné zprávy a jsou ve značném stresu. Ženy hlásily, že jsou "zaslepeny" pozitivními výsledky CMA nebo mají pocit, že tyto výsledky byly "toxickou informací" - informací, kterou si přály mít, zejména v případech nejistých genetických informací nebo neinterpretovatelných variant. Nicméně ve stejné studii ženy, které byly odeslány na CMA kvůli ultrazvukovým anomáliím, hlásily méně časté negativní reakce, protože již předpokládaly abnormální výsledky.

Zavedení WES do prenatální klinické péče o nedostatečně zastoupené populace vyvolává další problémy a úvahy o pokrytí plateb, přístupu a standardech péče. Kromě naprosté složitosti testu a jeho výsledků se lékaři a zdravotnické systémy musí zabývat řadou aspektů, včetně: pokrytí soukromým a veřejným pojištěním; jazykové a kulturní rozdíly a jejich důsledky pro genetické poradenství a vztahy mezi lékařem a pacientem; schopnost přístupu k následnému testování a klinické péči; schopnost přístupu ke vhodné léčbě a službám; a zejména v prenatálním prostředí, místní, státní a národní zákony o potratech a rozhodování o ukončení těhotenství. Tyto a další problémy ovlivní nejen rozhodování pacientů ohledně WES, ale také jejich potřeby po testování, pokud jde o sledování pacienta, poradenství a podporu. Důležitost systematického hodnocení klinické užitečnosti NGS je kritická pro určení, ve kterých klinických a zdravotních kontextech bude WES užitečná, a pro zahájení výzkumu těchto úvah.

Zkoušející si klade za cíl prozkoumat klinickou užitečnost WES, včetně hodnocení různých zdravotních a reprodukčních výsledků u nediagnostikovaných prenatálních případů.