Utilità clinica del sequenziamento prenatale dell'intero esoma (PWES)

Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) sta cambiando il paradigma dei test genetici clinici. A differenza dei test su singolo gene altamente mirati, NGS consente di esaminare i pannelli genici, l'esoma e l'intero genoma. Con l'ampia gamma di test molecolari ora disponibili, i medici ordinanti devono affrontare l'enigma di selezionare il miglior strumento diagnostico per i pazienti con sospette condizioni genetiche. Il test del gene singolo è spesso più appropriato per condizioni con caratteristiche cliniche distintive e minima eterogeneità del locus. Il test del pannello genetico basato su NGS, che può essere integrato con l'analisi dei microarray cromosomici (CMA) e altri metodi ausiliari, fornisce un approccio completo e fattibile per disturbi ben documentati ma geneticamente eterogenei. Il sequenziamento dell'intero esoma (WES) e il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) hanno il vantaggio di consentire l'interrogazione parallela della maggior parte dei geni nel genoma umano. Per alcuni, WES è preferibile ai metodi utilizzati in precedenza a causa della maggiore resa diagnostica, del tempo più breve per la diagnosi e della migliore efficienza in termini di costi.

La capacità di esaminare l'esoma apre sia nuove opportunità che nuove sfide. Ad esempio, tutte le regioni codificanti di geni noti devono essere analizzate quando si applica WES a casi non diagnosticati con modelli di ereditarietà poco chiari. Le attuali limitazioni alle capacità di interpretazione delle varianti e alla validità clinica sollevano interrogativi sull'utilità clinica del WES come test diagnostico autonomo o di prima scelta. Ulteriori sfide includono la consulenza pre e post test con un consenso informato appropriato e solido, l'impostazione e la convalida dell'analisi bioinformatica, l'interpretazione e la classificazione delle varianti, la necessità di politiche e protocolli riguardanti la scoperta e la segnalazione di risultati secondari non correlati all'indicazione di presentazione, un requisito per la convalida dei risultati WES, la garanzia della conformità agli standard di controllo della qualità, l'archiviazione e l'accessibilità dei dati e le questioni relative ai rimborsi.

Gli attuali standard clinici raccomandano di offrire microarray cromosomici (CMA) in ambito prenatale quando vengono rilevate anomalie strutturali fetali tramite ecografia prenatale. In questi casi, varianti del numero di copie clinicamente rilevanti sono state riportate nel 6,0-9,1% dei feti con cariotipo normale. Tuttavia, i processi di consenso informato per l'APLV prenatale sono impegnativi, in particolare nei casi con anomalie ecografiche, poiché i genitori stanno assorbendo notizie stimolanti e sono sottoposti a notevole stress. Le donne hanno riferito di essere state "accecate" dai risultati positivi dell'APLV, o di ritenere che questi risultati fossero "informazioni tossiche", informazioni che avrebbero voluto non avere, in particolare nei casi di informazioni genetiche incerte o varianti non interpretabili. Tuttavia, in quello stesso studio le donne sottoposte ad APLV a causa di anomalie ecografiche hanno riportato reazioni negative meno frequenti, poiché prevedevano già risultati anormali.

L'introduzione di WES nell'assistenza clinica prenatale di popolazioni sottorappresentate solleva ulteriori questioni e considerazioni sulla copertura dei pagamenti, l'accesso e gli standard di assistenza. Al di là della pura complessità del test e dei suoi risultati, i medici e i sistemi sanitari devono affrontare numerose considerazioni, tra cui: copertura assicurativa pubblica e privata; differenze linguistiche e culturali e loro implicazioni per la consulenza genetica e le relazioni clinico-paziente; capacità di accedere ai test di follow-up e alle cure cliniche; possibilità di accedere a cure e servizi adeguati; e in particolare nel contesto prenatale, nelle leggi locali, statali e nazionali sull'aborto e nel processo decisionale sull'interruzione della gravidanza. Questi problemi e altri influenzeranno non solo il processo decisionale dei pazienti in merito al WES, ma anche le loro esigenze post-test per il follow-up, la consulenza e il supporto del paziente. L'importanza di valutare sistematicamente l'utilità clinica di NGS è fondamentale per determinare in quali contesti clinici e sanitari WES sarà utile e per iniziare la ricerca su queste considerazioni.

Il ricercatore mira a esaminare l'utilità clinica di WES, compresa la valutazione di una varietà di esiti relativi alla salute e alla riproduzione in casi prenatali non diagnosticati.