Utilidad clínica de la secuenciación del exoma completo prenatal (PWES)

La secuenciación de próxima generación (NGS) está cambiando el paradigma de las pruebas genéticas clínicas. A diferencia de las pruebas de un solo gen altamente enfocadas, NGS permite examinar paneles de genes, el exoma y el genoma completo. Con la amplia gama de pruebas moleculares ahora disponibles, los médicos encargados se enfrentan al dilema de seleccionar la mejor herramienta de diagnóstico para los pacientes con sospechas de enfermedades genéticas. La prueba de un solo gen a menudo es más apropiada para condiciones con características clínicas distintivas y mínima heterogeneidad de locus. Las pruebas de panel de genes basadas en NGS, que se pueden complementar con el análisis de micromatrices cromosómicas (CMA) y otros métodos auxiliares, brindan un enfoque integral y factible para trastornos bien documentados pero genéticamente heterogéneos. La secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación del genoma completo (WGS) tienen la ventaja de permitir el interrogatorio paralelo de la mayoría de los genes en el genoma humano. Para algunos, WES es preferible a los métodos utilizados anteriormente debido a un mayor rendimiento diagnóstico, un tiempo más corto para el diagnóstico y una mayor rentabilidad.

La capacidad de examinar el exoma abre nuevas oportunidades y nuevos desafíos. Por ejemplo, todas las regiones codificantes de genes conocidos deben analizarse cuando se aplica WES a casos no diagnosticados con patrones de herencia poco claros. Las limitaciones actuales en las capacidades de interpretación de variantes y la validez clínica plantean dudas sobre la utilidad clínica de WES como prueba de diagnóstico independiente o de primera elección. Los desafíos adicionales incluyen el asesoramiento previo y posterior a la prueba con un consentimiento informado apropiado y sólido, la configuración y validación del análisis bioinformático, la interpretación y clasificación de variantes, la necesidad de políticas y protocolos relacionados con el descubrimiento y el informe de hallazgos secundarios no relacionados con la indicación de presentación, un requisito para la validación de los resultados de WES, la garantía de la conformidad con los estándares de control de calidad, el almacenamiento y la accesibilidad de los datos y los problemas de reembolso.

Los estándares clínicos actuales recomiendan ofrecer micromatrices cromosómicas (CMA) en el entorno prenatal cuando se detectan anomalías estructurales fetales mediante ecografía prenatal. En estos casos, se han notificado variantes del número de copias clínicamente relevantes en el 6,0-9,1% de los fetos con un cariotipo normal. Sin embargo, los procesos de consentimiento informado para la CMA prenatal son desafiantes, particularmente en casos con anomalías en el ultrasonido, ya que los padres están absorbiendo noticias desafiantes y bajo un estrés considerable. Las mujeres informaron haber sido "sorprendidas" por los resultados positivos de CMA, o sentir que estos resultados eran "información tóxica", información que desearían no tener, particularmente en casos de información genética incierta o variantes no interpretables. Sin embargo, en ese mismo estudio las mujeres que fueron remitidas para CMA por anomalías ecográficas reportaron reacciones negativas menos frecuentes, ya que anticipaban resultados anormales.

La introducción de WES en la atención clínica prenatal de poblaciones subrepresentadas plantea cuestiones y consideraciones adicionales sobre la cobertura de pago, el acceso y los estándares de atención. Más allá de la mera complejidad de la prueba y sus resultados, los médicos y los sistemas de salud deben abordar numerosas consideraciones, que incluyen: cobertura de seguro público y privado; diferencias de idioma y cultura y sus implicaciones para el asesoramiento genético y las relaciones médico-paciente; capacidad de acceder a pruebas de seguimiento y atención clínica; capacidad de acceder al tratamiento y los servicios apropiados; y particularmente en el entorno prenatal, las leyes de aborto locales, estatales y nacionales y la toma de decisiones sobre la interrupción del embarazo. Estos problemas y otros afectarán no solo la toma de decisiones de los pacientes con respecto a WES, sino también sus necesidades de seguimiento, asesoramiento y apoyo posteriores a la prueba. La importancia de evaluar sistemáticamente la utilidad clínica de la NGS es fundamental para determinar en qué contextos clínicos y de atención de la salud será útil la WES y para comenzar la investigación sobre estas consideraciones.

El investigador tiene como objetivo examinar la utilidad clínica de WES, incluida la evaluación de una variedad de resultados reproductivos y relacionados con la salud en casos prenatales no diagnosticados.