Utilidade clínica do sequenciamento pré-natal completo do exoma (PWES)

O sequenciamento de próxima geração (NGS) está mudando o paradigma dos testes genéticos clínicos. Ao contrário dos testes de gene único altamente focados, o NGS permite examinar painéis de genes, o exoma e todo o genoma. Com a ampla variedade de testes moleculares agora disponíveis, os médicos solicitantes enfrentam o dilema de selecionar a melhor ferramenta de diagnóstico para pacientes com suspeita de condições genéticas. O teste de gene único geralmente é mais apropriado para condições com características clínicas distintas e heterogeneidade mínima de locus. O teste de painel de genes baseado em NGS, que pode ser complementado com análise de microarranjo cromossômico (CMA) e outros métodos auxiliares, fornece uma abordagem abrangente e viável para distúrbios bem documentados, mas geneticamente heterogêneos. O sequenciamento completo do exoma (WES) e o sequenciamento completo do genoma (WGS) têm a vantagem de permitir a interrogação paralela da maioria dos genes no genoma humano. Para alguns, o WES é preferível aos métodos usados ​​anteriormente devido ao maior rendimento diagnóstico, menor tempo para o diagnóstico e melhor custo-benefício.

A capacidade de pesquisar o exoma abre novas oportunidades e novos desafios. Por exemplo, todas as regiões de codificação de genes conhecidos devem ser analisadas ao aplicar o WES a casos não diagnosticados com padrões de herança pouco claros. As limitações atuais nas capacidades de interpretação de variantes e validade clínica levantam questões sobre a utilidade clínica do WES como um teste de diagnóstico independente ou de primeira escolha. Desafios adicionais incluem aconselhamento pré e pós-teste com consentimento informado adequado e robusto, configuração e validação de análise bioinformática, interpretação e classificação de variantes, a necessidade de políticas e protocolos relativos à descoberta e relato de achados secundários não relacionados à indicação apresentada, um requisito para validação dos resultados do WES, garantia de conformidade com os padrões de controle de qualidade, armazenamento e acessibilidade de dados e questões de reembolso.

Os padrões clínicos atuais recomendam oferecer microarray cromossômico (CMA) no cenário pré-natal quando anomalias estruturais fetais são detectadas por meio de ultrassom pré-natal. Nesses casos, variantes do número de cópias clinicamente relevantes foram relatadas em 6,0-9,1% dos fetos com cariótipo normal. No entanto, os processos de consentimento informado para CMA pré-natal são desafiadores, especialmente em casos com anomalias ultrassonográficas, pois os pais estão absorvendo notícias desafiadoras e sob estresse considerável. As mulheres relataram ter ficado "surpresas" com os resultados positivos do CMA, ou sentir que esses resultados eram "informações tóxicas" - informações que desejavam não ter, particularmente em casos de informações genéticas incertas ou variantes não interpretáveis. No entanto, nesse mesmo estudo, as mulheres que foram encaminhadas para AMC por anomalias ultrassonográficas relataram reações negativas menos frequentes, pois já antecipavam resultados anormais.

A introdução do WES no atendimento clínico pré-natal de populações sub-representadas levanta questões adicionais e considerações sobre cobertura de pagamento, acesso e padrões de atendimento. Além da enorme complexidade do teste e seus resultados, os médicos e os sistemas de saúde devem abordar inúmeras considerações, incluindo: cobertura de seguro público e privado; diferenças de linguagem e cultura e suas implicações para aconselhamento genético e relações médico-paciente; capacidade de acesso a testes de acompanhamento e cuidados clínicos; capacidade de acesso a tratamento e serviços adequados; e particularmente no cenário pré-natal, leis de aborto locais, estaduais e nacionais e tomada de decisão sobre a interrupção da gravidez. Essas e outras questões afetarão não apenas a tomada de decisão dos pacientes em relação ao WES, mas também suas necessidades pós-teste para acompanhamento, aconselhamento e suporte do paciente. A importância de avaliar sistematicamente a utilidade clínica do NGS é fundamental para determinar em quais contextos clínicos e de saúde o WES será útil e para iniciar pesquisas sobre essas considerações.

O investigador pretende examinar a utilidade clínica do WES, incluindo a avaliação de uma variedade de resultados relacionados à saúde e reprodutivos em casos pré-natais não diagnosticados.