产前全外显子组测序的临床应用 (PWES)

新一代测序 (NGS) 正在改变临床基因检测的范式。 与高度集中的单基因测试不同，NGS 允许人们检查基因组、外显子组和整个基因组。 随着现在可以进行广泛的分子测试，订购医生面临着为疑似遗传病患者选择最佳诊断工具的难题。 单基因检测通常最适合具有独特临床特征和基因座异质性最小的情况。 基于 NGS 的基因组检测，可以与染色体微阵列分析 (CMA) 和其他辅助方法相辅相成，为有据可查但具有遗传异质性的疾病提供了一种全面且可行的方法。 全外显子组测序 (WES) 和全基因组测序 (WGS) 的优势在于能够对人类基因组中的大多数基因进行并行查询。 对于一些人来说，WES 比以前使用的方法更可取，因为它具有更高的诊断率、更短的诊断时间和更高的成本效益。

调查外显子组的能力带来了新的机遇和新的挑战。 例如，在将 WES 应用于遗传模式不明的未确诊病例时，必须分析已知基因的所有编码区。 目前对变异解释能力和临床有效性的限制引发了对 WES 作为独立诊断测试或首选诊断测试的临床实用性的质疑。 其他挑战包括在适当和强有力的知情同意下进行的测试前和测试后咨询、生物信息学分析设置和验证、变异解释和分类、关于发现和报告与当前适应症无关的次要发现的政策和协议的需求、要求用于验证 WES 结果、保证符合质量控制标准、数据存储和可访问性以及报销问题。

当通过产前超声检测到胎儿结构异常时，当前的临床标准建议在产前环境中提供染色体微阵列 (CMA)。 在这些情况下，在 6.0-9.1% 的具有正常核型的胎儿中报告了临床相关的拷贝数变异。 然而，产前 CMA 的知情同意过程具有挑战性 - 特别是在超声异常的情况下，因为父母正在吸收具有挑战性的消息并且承受着相当大的压力。 女性报告说，他们对 CMA 阳性结果“措手不及”，或者认为这些结果是“有毒信息”——她们希望自己没有的信息，尤其是在遗传信息不确定或变异无法解释的情况下。 尽管如此，在同一项研究中，因超声异常而转诊接受 CMA 的女性报告的不良反应频率较低，因为她们已经预料到异常结果。

将 WES 引入代表性不足人群的产前临床护理会引发额外的问题和对支付范围、访问和护理标准的考虑。 除了测试及其结果的绝对复杂性之外，临床医生和卫生系统还必须考虑许多因素，包括：私人和公共保险范围；语言和文化差异及其对遗传咨询和临床医患关系的影响；获得后续测试和临床护理的能力；获得适当治疗和服务的能力；尤其是在产前环境、地方、州和国家堕胎法律以及关于终止妊娠的决策方面。 这些问题和其他问题不仅会影响患者对 WES 的决策，还会影响他们对患者随访、咨询和支持的测试后需求。 系统评估 NGS 临床效用的重要性对于确定 WES 在哪些临床和医疗保健环境中有用以及针对这些考虑因素开展研究至关重要。

研究人员旨在检验 WES 的临床效用，包括评估未确诊产前病例中的各种健康相关和生殖结果。