Prenataalisen koko eksomin sekvensoinnin kliininen hyöty (PWES)

Seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) muuttaa kliinisen geneettisen testauksen paradigmaa. Toisin kuin erittäin fokusoidut yhden geenin testit, NGS mahdollistaa geenipaneelien, eksomin ja koko genomin tutkimisen. Nyt saatavilla olevien molekyylitestien laajan valikoiman ansiosta tilaajat lääkärit kohtaavat ongelman valita paras diagnostinen työkalu potilaille, joilla epäillään geneettisiä sairauksia. Yhden geenin testaus on usein sopivin tiloihin, joissa on erityisiä kliinisiä piirteitä ja minimaalinen lokuksen heterogeenisyys. NGS-pohjainen geenipaneelitestaus, jota voidaan täydentää kromosomaalisella mikrosiruanalyysillä (CMA) ja muilla oheismenetelmillä, tarjoaa kattavan ja toteuttamiskelpoisen lähestymistavan hyvin dokumentoituihin, mutta geneettisesti heterogeenisiin sairauksiin. Koko eksomin sekvensoinnin (WES) ja koko genomin sekvensoinnin (WGS) etuna on, että se mahdollistaa useimpien ihmisen genomin geenien rinnakkaisen kyselyn. Joillekin WES on parempi kuin aiemmin käytettyjä menetelmiä paremman diagnostisen tuoton, lyhyemmän diagnoosiajan ja paremman kustannustehokkuuden vuoksi.

Kyky tutkia eksomia avaa sekä uusia mahdollisuuksia että uusia haasteita. Esimerkiksi kaikki tunnettujen geenien koodaavat alueet on analysoitava, kun WES:ää sovelletaan diagnosoimattomiin tapauksiin, joissa on epäselviä perintömalleja. Nykyiset rajoitukset muunnelmien tulkintamahdollisuuksille ja kliiniselle validiteetille herättävät kysymyksiä WES:n kliinisestä hyödyllisyydestä joko erillisenä tai ensisijaisena diagnostisena testinä. Muita haasteita ovat testiä edeltävä ja sen jälkeinen neuvonta asianmukaisella ja vankalla tietoon perustuvalla suostumuksella, bioinformatiikan analyysin asennus ja validointi, muunnelmien tulkinta ja luokittelu, käytäntöjen ja protokollien tarve, jotka koskevat esitettävään käyttöaiheeseen liittymättömien toissijaisten löydösten löytämistä ja raportoimista. WES-tulosten validointi, laadunvalvontastandardien noudattamisen varmistaminen, tietojen tallennus ja saatavuus sekä korvauskysymykset.

Nykyiset kliiniset standardit suosittelevat kromosomaalisen mikrosirun (CMA) tarjoamista synnytystä edeltävässä ympäristössä, kun sikiön rakenteellisia poikkeavuuksia havaitaan synnytystä edeltävällä ultraäänellä. Näissä tapauksissa kliinisesti merkittäviä kopioluvun muunnelmia on raportoitu 6,0–9,1 %:lla sikiöistä, joilla on normaali karyotyyppi. Tietoinen suostumusprosessi synnytystä edeltävälle CMA:lle on kuitenkin haastavaa varsinkin ultraäänipoikkeavuuksien yhteydessä, koska vanhemmat ottavat vastaan ​​haastavia uutisia ja ovat suuressa stressissä. Naiset ovat raportoineet joutuneensa "sokeutuneiksi" positiivisten CMA-tulosten takia tai kokeneet, että nämä tulokset olivat "myrkyllistä tietoa" - tietoa, jota he toivoivat, ettei heillä olisi, erityisesti tapauksissa, joissa geneettinen informaatio on epävarmaa tai tulkittavia variantteja. Siitä huolimatta samassa tutkimuksessa naiset, joille lähetettiin CMA-sairaus ultraäänihäiriöiden vuoksi, ilmoittivat harvemmin negatiivisista reaktioista, koska he odottivat jo epänormaaleja tuloksia.

WES:n tuominen aliedustettujen väestöryhmien synnytystä edeltävään kliiniseen hoitoon herättää lisäkysymyksiä ja näkökohtia maksujen kattavuudesta, saatavuudesta ja hoitostandardeista. Testin ja sen tulosten monimutkaisuuden lisäksi lääkäreiden ja terveydenhuoltojärjestelmien on otettava huomioon useita näkökohtia, mukaan lukien: yksityinen ja julkinen vakuutus; kieli- ja kulttuurierot ja niiden vaikutukset geneettiseen neuvontaan ja lääkärin ja potilaan välisiin suhteisiin; mahdollisuus päästä seurantatesteihin ja kliiniseen hoitoon; mahdollisuus saada asianmukaista hoitoa ja palveluita; ja erityisesti synnytystä edeltävässä ympäristössä, paikallisissa, osavaltioissa ja kansallisissa aborttilaeissa ja raskauden keskeyttämistä koskevassa päätöksenteossa. Nämä ja muut kysymykset eivät vaikuta pelkästään potilaiden WES-päätöksentekoon, vaan myös heidän testin jälkeisiin tarpeisiinsa potilaan seurantaa, neuvontaa ja tukea varten. NGS:n kliinisen hyödyn systemaattisen arvioinnin tärkeys on ratkaisevan tärkeää määritettäessä, missä kliinisissä ja terveydenhuollon konteksteissa WES on hyödyllinen, ja aloitettaessa näitä näkökohtia koskeva tutkimus.

Tutkijan tavoitteena on tutkia WES:n kliinistä hyötyä, mukaan lukien useiden terveyteen ja lisääntymiseen liittyvien tulosten arviointi diagnosoimattomissa prenataalisissa tapauksissa.