Klinisk nytte av prenatal Whole Exome Sequencing (PWES)

Neste generasjons sekvensering (NGS) endrer paradigmet for klinisk genetisk testing. I motsetning til svært fokuserte enkelt-gen-tester, lar NGS en undersøke genpaneler, eksomet og hele genomet. Med det brede utvalget av molekylære tester som nå er tilgjengelige, står bestillende leger overfor gåten med å velge det beste diagnostiske verktøyet for pasienter med mistenkte genetiske tilstander. Enkeltgentesting er ofte mest hensiktsmessig for tilstander med særegne kliniske trekk og minimal locus-heterogenitet. NGS-basert genpaneltesting, som kan komplementeres med kromosomal mikroarray-analyse (CMA) og andre hjelpemetoder, gir en omfattende og gjennomførbar tilnærming for godt dokumenterte, men genetisk heterogene lidelser. Heleksomesekvensering (WES) og helgenomsekvensering (WGS) har fordelen av å muliggjøre parallell utspørring av de fleste genene i det menneskelige genomet. For noen er WES å foretrekke fremfor tidligere brukte metoder på grunn av høyere diagnostisk utbytte, kortere tid til diagnose og forbedret kostnadseffektivitet.

Evnen til å kartlegge eksomet åpner for både nye muligheter og nye utfordringer. For eksempel må alle kodende regioner av kjente gener analyseres når WES brukes på udiagnostiserte tilfeller med uklare arvemønstre. Gjeldende begrensninger på varianttolkningsevner og klinisk validitet reiser spørsmål om den kliniske nytten av WES som enten en frittstående eller en førstevalgsdiagnostisk test. Ytterligere utfordringer inkluderer rådgiving før og etter test med passende og robust informert samtykke, bioinformatikkanalyseoppsett og validering, varianttolkning og klassifisering, behovet for retningslinjer og protokoller angående oppdagelse og rapportering av sekundære funn som ikke er relatert til den presenterende indikasjonen, et krav for validering av WES-resultater, forsikring om samsvar med kvalitetskontrollstandarder, datalagring og tilgjengelighet, og refusjonsproblemer.

Gjeldende kliniske standarder anbefaler å tilby kromosomal mikroarray (CMA) i prenatal setting når fosterstrukturelle anomalier oppdages via prenatal ultralyd. I disse tilfellene er det rapportert klinisk relevante kopiantallvarianter hos 6,0-9,1 % av fostre med normal karyotype. Imidlertid er informerte samtykkeprosesser for prenatal CMA utfordrende - spesielt i tilfeller med ultralydavvik, ettersom foreldre absorberer utfordrende nyheter og under betydelig stress. Kvinner har rapportert å bli "blindsidet" av positive CMA-resultater, eller følt at disse resultatene var "giftig informasjon" - informasjon de ønsket de ikke hadde, spesielt i tilfeller med usikker genetisk informasjon eller utolkbare varianter. Ikke desto mindre rapporterte kvinner som ble henvist til CMA på grunn av ultralydavvik i den samme studien sjeldnere negative reaksjoner, siden de allerede forventet unormale resultater.

Å introdusere WES i prenatal klinisk omsorg for underrepresenterte populasjoner reiser flere spørsmål og hensyn til betalingsdekning, tilgang og omsorgsstandarder. Utover den rene kompleksiteten til testen og dens resultater, må klinikere og helsesystemer ivareta en rekke hensyn, inkludert: privat og offentlig forsikringsdekning; språk- og kulturforskjeller og deres implikasjoner for genetisk rådgivning og forhold mellom kliniker og pasient; evne til å få tilgang til oppfølgingstesting og klinisk behandling; evne til å få tilgang til passende behandling og tjenester; og spesielt i prenatal setting, lokale, statlige og nasjonale abortlover og beslutningstaking om svangerskapsavbrudd. Disse problemene og andre vil påvirke ikke bare pasientenes beslutningstaking angående WES, men også deres behov etter test for pasientoppfølging, rådgivning og støtte. Viktigheten av systematisk å vurdere den kliniske nytten av NGS er avgjørende for å avgjøre i hvilke kliniske og helsemessige sammenhenger WES vil være nyttig og for å starte forskning på disse hensynene.

Etterforskeren tar sikte på å undersøke den kliniske nytten av WES, inkludert vurdering av en rekke helserelaterte og reproduktive utfall i udiagnostiserte prenatale tilfeller.