Klinischer Nutzen der vorgeburtlichen Sequenzierung des gesamten Exoms (PWES)

Die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) verändert das Paradigma der klinischen Gentests. Im Gegensatz zu stark fokussierten Einzelgentests ermöglicht NGS die Untersuchung von Genpanels, des Exoms und des gesamten Genoms. Mit der breiten Palette an molekularen Tests, die jetzt verfügbar sind, stehen die anordnenden Ärzte vor dem Problem, das beste Diagnosewerkzeug für Patienten mit vermuteten genetischen Erkrankungen auszuwählen. Einzelgentests eignen sich häufig am besten für Erkrankungen mit charakteristischen klinischen Merkmalen und minimaler Locus-Heterogenität. NGS-basierte Gen-Panel-Tests, die durch chromosomale Microarray-Analyse (CMA) und andere ergänzende Methoden ergänzt werden können, bieten einen umfassenden und praktikablen Ansatz für gut dokumentierte, aber genetisch heterogene Erkrankungen. Whole Exome Sequencing (WES) und Whole Genome Sequencing (WGS) haben den Vorteil, dass sie eine parallele Abfrage der meisten Gene im menschlichen Genom ermöglichen. Für einige ist WES aufgrund der höheren diagnostischen Ausbeute, der kürzeren Zeit bis zur Diagnose und der verbesserten Kosteneffizienz den zuvor verwendeten Methoden vorzuziehen.

Die Möglichkeit, das Exom zu vermessen, eröffnet sowohl neue Möglichkeiten als auch neue Herausforderungen. Beispielsweise müssen alle codierenden Regionen bekannter Gene analysiert werden, wenn WES auf nicht diagnostizierte Fälle mit unklaren Vererbungsmustern angewendet wird. Gegenwärtige Einschränkungen hinsichtlich der Möglichkeiten zur Interpretation von Varianten und der klinischen Gültigkeit werfen Fragen über den klinischen Nutzen von WES als eigenständigen oder diagnostischen Test erster Wahl auf. Zusätzliche Herausforderungen umfassen die Beratung vor und nach dem Test mit angemessener und robuster Einwilligung nach Aufklärung, die Einrichtung und Validierung von Bioinformatikanalysen, die Interpretation und Klassifizierung von Varianten sowie die Notwendigkeit von Richtlinien und Protokollen zur Entdeckung und Meldung von Sekundärbefunden, die nicht mit der vorliegenden Indikation in Zusammenhang stehen, eine Anforderung zur Validierung von WES-Ergebnissen, Sicherstellung der Konformität mit Qualitätskontrollstandards, Datenspeicherung und -zugänglichkeit sowie Kostenerstattungsfragen.

Aktuelle klinische Standards empfehlen, chromosomale Mikroarrays (CMA) in der pränatalen Umgebung anzubieten, wenn fetale strukturelle Anomalien durch pränatalen Ultraschall erkannt werden. In diesen Fällen wurden klinisch relevante Kopienzahlvarianten bei 6,0–9,1 % der Föten mit einem normalen Karyotyp berichtet. Prozesse der informierten Zustimmung für pränatale CMA sind jedoch eine Herausforderung – insbesondere in Fällen mit Ultraschallanomalien, da Eltern herausfordernde Nachrichten aufnehmen und unter erheblichem Stress stehen. Frauen haben berichtet, dass sie von positiven CMA-Ergebnissen „überrumpelt“ wurden oder das Gefühl hatten, dass diese Ergebnisse „toxische Informationen“ waren – Informationen, die sie lieber nicht hätten, insbesondere in Fällen unsicherer genetischer Informationen oder nicht interpretierbarer Varianten. Dennoch berichteten in derselben Studie Frauen, die aufgrund von Ultraschallanomalien zur CMA überwiesen wurden, weniger häufig negative Reaktionen, da sie bereits abnormale Ergebnisse erwarteten.

Die Einführung von WES in die vorgeburtliche klinische Versorgung von unterrepräsentierten Bevölkerungsgruppen wirft zusätzliche Fragen und Überlegungen zu Kostenübernahme, Zugang und Versorgungsstandards auf. Über die schiere Komplexität des Tests und seiner Ergebnisse hinaus müssen Ärzte und Gesundheitssysteme zahlreiche Überlegungen anstellen, darunter: privater und öffentlicher Versicherungsschutz; Sprach- und Kulturunterschiede und ihre Auswirkungen auf die genetische Beratung und die Beziehung zwischen Arzt und Patient; Möglichkeit des Zugangs zu Folgetests und klinischer Versorgung; Fähigkeit zum Zugang zu angemessener Behandlung und Dienstleistungen; und insbesondere in der vorgeburtlichen Umgebung, lokalen, staatlichen und nationalen Abtreibungsgesetzen und Entscheidungen über Schwangerschaftsabbrüche. Diese und andere Probleme werden nicht nur die Entscheidungsfindung der Patienten in Bezug auf WES beeinflussen, sondern auch ihre Bedürfnisse nach dem Test in Bezug auf Nachsorge, Beratung und Unterstützung der Patienten. Die Bedeutung der systematischen Bewertung des klinischen Nutzens von NGS ist entscheidend für die Bestimmung, in welchen klinischen und medizinischen Kontexten WES nützlich sein wird, und für den Beginn der Forschung zu diesen Überlegungen.

Der Prüfarzt zielt darauf ab, den klinischen Nutzen von WES zu untersuchen, einschließlich der Bewertung einer Vielzahl von gesundheitsbezogenen und reproduktiven Ergebnissen in nicht diagnostizierten pränatalen Fällen.