Klinisk nytte af prænatal heleksom-sekventering (PWES)

Næste generations sekvensering (NGS) ændrer paradigmet for klinisk genetisk testning. I modsætning til meget fokuserede enkelt-gen-tests giver NGS mulighed for at undersøge genpaneler, exomet og hele genomet. Med den brede vifte af molekylære tests, der nu er tilgængelige, står bestillende læger over for gåden med at vælge det bedste diagnostiske værktøj til patienter med mistænkte genetiske tilstande. Enkelt-gen-test er ofte mest passende til tilstande med karakteristiske kliniske træk og minimal locus-heterogenitet. NGS-baseret genpaneltestning, som kan suppleres med kromosomal mikroarray-analyse (CMA) og andre hjælpemetoder, giver en omfattende og gennemførlig tilgang til veldokumenterede, men genetisk heterogene lidelser. Hele exome-sekventering (WES) og hele genom-sekventering (WGS) har den fordel, at de muliggør parallel undersøgelse af de fleste af generne i det menneskelige genom. For nogle er WES at foretrække frem for tidligere anvendte metoder på grund af højere diagnostisk udbytte, kortere tid til diagnose og forbedret omkostningseffektivitet.

Evnen til at overskue eksomet åbner både nye muligheder og nye udfordringer. For eksempel skal alle kodende regioner af kendte gener analyseres, når WES anvendes på udiagnosticerede tilfælde med uklare arvemønstre. Nuværende begrænsninger for variantfortolkningskapaciteter og klinisk validitet rejser spørgsmål om den kliniske nytte af WES som enten en selvstændig eller en diagnostisk førstevalgstest. Yderligere udfordringer omfatter rådgivning før og efter test med passende og robust informeret samtykke, opsætning og validering af bioinformatikanalyse, variantfortolkning og klassificering, behovet for politikker og protokoller vedrørende opdagelse og rapportering af sekundære fund, der ikke er relateret til den præsenterende indikation, et krav til validering af WES-resultater, sikring af overensstemmelse med kvalitetskontrolstandarder, datalagring og tilgængelighed og refusionsproblemer.

Nuværende kliniske standarder anbefaler at tilbyde kromosomalt mikroarray (CMA) i prænatale omgivelser, når føtale strukturelle anomalier påvises via prænatal ultralyd. I disse tilfælde er der rapporteret klinisk relevante kopiantalvarianter hos 6,0-9,1 % af fostre med en normal karyotype. Informeret samtykkeprocesser for prænatal CMA er imidlertid udfordrende - især i tilfælde med ultralydsanomalier, da forældre absorberer udfordrende nyheder og er under betydelig stress. Kvinder har rapporteret at være "blindsidet" af positive CMA-resultater, eller at de føler, at disse resultater var "giftig information" - information, som de ikke ville have, især i tilfælde af usikker genetisk information eller ufortolkelige varianter. Ikke desto mindre rapporterede kvinder, der blev henvist til CMA på grund af ultralydsanomalier, i samme undersøgelse mindre hyppige negative reaktioner, da de allerede forventede unormale resultater.

Introduktion af WES i prænatal klinisk pleje af underrepræsenterede populationer rejser yderligere spørgsmål og overvejelser om betalingsdækning, adgang og plejestandarder. Ud over den rene kompleksitet af testen og dens resultater, skal klinikere og sundhedssystemer tage fat på adskillige overvejelser, herunder: privat og offentlig forsikringsdækning; sprog- og kulturforskelle og deres implikationer for genetisk rådgivning og kliniker-patient forhold; mulighed for at få adgang til opfølgende test og klinisk pleje; evne til at få adgang til passende behandling og tjenester; og især i prænatale omgivelser, lokale, statslige og nationale abortlove og beslutningstagning om graviditetsafbrydelse. Disse spørgsmål og andre vil påvirke ikke kun patienters beslutningstagning vedrørende WES, men også deres behov efter test for patientopfølgning, rådgivning og støtte. Vigtigheden af ​​systematisk at vurdere den kliniske nytte af NGS er afgørende for at bestemme, i hvilke kliniske og sundhedsmæssige sammenhænge WES vil være nyttig og for at påbegynde forskning i disse overvejelser.

Efterforskeren har til formål at undersøge den kliniske nytte af WES, herunder vurdering af en række sundhedsrelaterede og reproduktive resultater i udiagnosticerede prænatale tilfælde.