Klinische bruikbaarheid van prenatale volledige exome-sequencing (PWES)

Next-generation sequencing (NGS) verandert het paradigma van klinisch genetisch testen. In tegenstelling tot zeer gerichte tests met één gen, maakt NGS het mogelijk om genenpanels, het exoom en het hele genoom te onderzoeken. Met het brede scala aan moleculaire tests dat nu beschikbaar is, staan ​​artsen in opdracht voor het raadsel om het beste diagnostische hulpmiddel te selecteren voor patiënten met vermoedelijke genetische aandoeningen. Testen op één gen is vaak het meest geschikt voor aandoeningen met onderscheidende klinische kenmerken en minimale locusheterogeniteit. NGS-gebaseerde genenpaneltesten, die kunnen worden aangevuld met chromosomale microarray-analyse (CMA) en andere ondersteunende methoden, bieden een alomvattende en haalbare aanpak voor goed gedocumenteerde maar genetisch heterogene aandoeningen. Whole exome sequencing (WES) en whole genome sequencing (WGS) hebben het voordeel dat ze parallelle ondervraging van de meeste genen in het menselijk genoom mogelijk maken. Voor sommigen heeft WES de voorkeur boven eerder gebruikte methoden vanwege een hoger diagnostisch rendement, kortere tijd tot diagnose en verbeterde kostenefficiëntie.

De mogelijkheid om het exoom te overzien, opent zowel nieuwe kansen als nieuwe uitdagingen. Alle coderende regio's van bekende genen moeten bijvoorbeeld worden geanalyseerd wanneer WES wordt toegepast op niet-gediagnosticeerde gevallen met onduidelijke overervingspatronen. De huidige beperkingen op het gebied van interpretatiemogelijkheden en klinische validiteit roepen vragen op over de klinische bruikbaarheid van WES als een op zichzelf staande of als eerste keus diagnostische test. Bijkomende uitdagingen zijn onder meer counseling voor en na de test met passende en robuuste geïnformeerde toestemming, opstelling en validatie van bio-informatica-analyse, interpretatie en classificatie van varianten, de behoefte aan beleid en protocollen met betrekking tot de ontdekking en rapportage van secundaire bevindingen die geen verband houden met de gepresenteerde indicatie, een vereiste voor validatie van WES-resultaten, zekerheid van conformiteit met kwaliteitscontrolenormen, gegevensopslag en toegankelijkheid, en terugbetalingsproblemen.

De huidige klinische normen bevelen aan om chromosomale microarray (CMA) aan te bieden in de prenatale setting wanneer foetale structurele afwijkingen worden gedetecteerd via prenatale echografie. In deze gevallen zijn klinisch relevante varianten van het aantal kopieën gemeld bij 6,0-9,1% van de foetussen met een normaal karyotype. Geïnformeerde toestemmingsprocessen voor prenatale CMA zijn echter een uitdaging, vooral in gevallen met echografie-afwijkingen, omdat ouders uitdagend nieuws absorberen en onder aanzienlijke stress staan. Vrouwen hebben gemeld "verblind" te zijn door positieve CMA-resultaten, of het gevoel te hebben dat deze resultaten "toxische informatie" waren - informatie waarvan ze wensten dat ze die niet hadden, vooral in gevallen van onzekere genetische informatie of oninterpreteerbare varianten. Desalniettemin rapporteerden in diezelfde studie vrouwen die werden doorverwezen voor CMA vanwege afwijkingen in de echografie minder vaak negatieve reacties, omdat ze al abnormale resultaten verwachtten.

De introductie van WES in de prenatale klinische zorg van ondervertegenwoordigde bevolkingsgroepen roept extra problemen en overwegingen op met betrekking tot betalingsdekking, toegang en zorgstandaarden. Afgezien van de enorme complexiteit van de test en de resultaten ervan, moeten artsen en gezondheidsstelsels rekening houden met tal van overwegingen, waaronder: particuliere en openbare verzekeringsdekking; taal- en cultuurverschillen en hun implicaties voor erfelijkheidsadvisering en arts-patiëntrelaties; mogelijkheid om toegang te krijgen tot vervolgtesten en klinische zorg; mogelijkheid om toegang te krijgen tot de juiste behandeling en diensten; en met name in de prenatale setting, lokale, provinciale en nationale abortuswetten en besluitvorming over zwangerschapsafbreking. Deze en andere kwesties zullen niet alleen van invloed zijn op de besluitvorming van patiënten met betrekking tot WES, maar ook op hun behoeften na de test voor follow-up, counseling en ondersteuning van patiënten. Het belang van het systematisch beoordelen van het klinische nut van NGS is van cruciaal belang om te bepalen in welke klinische en gezondheidszorgcontexten WES nuttig zal zijn en om onderzoek naar deze overwegingen te starten.

De onderzoeker heeft tot doel het klinische nut van WES te onderzoeken, inclusief beoordeling van een verscheidenheid aan gezondheidsgerelateerde en reproductieve uitkomsten in niet-gediagnosticeerde prenatale gevallen.