Klinisk nytta av prenatal helexomsekvensering (PWES)

Nästa generations sekvensering (NGS) förändrar paradigmet för kliniska genetiska tester. Till skillnad från mycket fokuserade enkelgen-tester tillåter NGS en att undersöka genpaneler, exomet och hela genomet. Med det breda utbudet av molekylära tester som nu finns tillgängliga, står beställande läkare inför gåtan att välja det bästa diagnostiska verktyget för patienter med misstänkta genetiska tillstånd. En-gen-testning är ofta mest lämplig för tillstånd med distinkta kliniska egenskaper och minimal locus heterogenitet. NGS-baserad genpaneltestning, som kan kompletteras med kromosomal mikroarrayanalys (CMA) och andra kompletterande metoder, ger en omfattande och genomförbar metod för väldokumenterade men genetiskt heterogena sjukdomar. Hela exomesekvensering (WES) och helgenomsekvensering (WGS) har fördelen av att möjliggöra parallell förfrågning av de flesta av generna i det mänskliga genomet. För vissa är WES att föredra framför tidigare använda metoder på grund av högre diagnostiskt utbyte, kortare tid till diagnos och förbättrad kostnadseffektivitet.

Förmågan att överblicka exomet öppnar både nya möjligheter och nya utmaningar. Till exempel måste alla kodande regioner av kända gener analyseras när WES tillämpas på odiagnostiserade fall med oklara arvsmönster. Aktuella begränsningar för varianttolkningsförmåga och klinisk validitet väcker frågor om den kliniska användbarheten av WES som antingen ett fristående eller ett diagnostiskt förstavalstest. Ytterligare utmaningar inkluderar rådgivning före och efter test med lämpligt och robust informerat samtycke, bioinformatikanalysuppställning och validering, varianttolkning och klassificering, behovet av policyer och protokoll för upptäckt och rapportering av sekundära fynd som inte är relaterade till den presenterande indikationen, ett krav för validering av WES-resultat, försäkran om överensstämmelse med kvalitetskontrollstandarder, datalagring och tillgänglighet samt ersättningsfrågor.

Nuvarande kliniska standarder rekommenderar att man erbjuder kromosomala mikroarrayer (CMA) i prenatal miljö när fostrets strukturella anomalier upptäcks via prenatalt ultraljud. I dessa fall har kliniskt relevanta kopietalsvarianter rapporterats hos 6,0-9,1 % av fostrena med normal karyotyp. Emellertid är processer för informerat samtycke för prenatal CMA utmanande, särskilt i fall med ultraljudsavvikelser, eftersom föräldrar absorberar utmanande nyheter och under avsevärd stress. Kvinnor har rapporterat att de blivit "förblindade" av positiva CMA-resultat, eller att de känner att dessa resultat var "giftig information" - information som de önskade att de inte hade, särskilt i fall av osäker genetisk information eller otolkbara varianter. I samma studie rapporterade kvinnor som remitterades till CMA på grund av ultraljudsavvikelser mindre frekventa negativa reaktioner, eftersom de redan förväntade sig onormala resultat.

Att introducera WES i prenatal klinisk vård av underrepresenterade populationer väcker ytterligare frågor och överväganden om betalningstäckning, tillgång och vårdstandarder. Utöver den rena komplexiteten hos testet och dess resultat, måste läkare och hälsosystem ta upp många överväganden, inklusive: privat och offentlig försäkring; språk- och kulturskillnader och deras konsekvenser för genetisk rådgivning och relationer mellan läkare och patient; förmåga att få tillgång till uppföljningstestning och klinisk vård; förmåga att få tillgång till lämplig behandling och tjänster; och särskilt i prenatal miljö, lokala, statliga och nationella abortlagar och beslutsfattande om graviditetsavbrytande. Dessa frågor och andra kommer att påverka inte bara patienters beslutsfattande angående WES, utan även deras behov efter test av patientuppföljning, rådgivning och stöd. Vikten av att systematiskt bedöma den kliniska användbarheten av NGS är avgörande för att avgöra i vilka kliniska och hälsovårdssammanhang WES kommer att vara användbart och för att påbörja forskning om dessa överväganden.

Utredaren syftar till att undersöka den kliniska nyttan av WES, inklusive bedömning av en mängd olika hälsorelaterade och reproduktiva resultat i odiagnostiserade prenatala fall.