Клиническая ценность пренатального секвенирования всего экзома (PWES)

Секвенирование следующего поколения (NGS) меняет парадигму клинического генетического тестирования. В отличие от узконаправленных тестов с одним геном, NGS позволяет исследовать генные панели, экзом и весь геном. Теперь, когда доступен широкий спектр молекулярных тестов, врачи сталкиваются с проблемой выбора лучшего диагностического инструмента для пациентов с подозрением на генетические заболевания. Тестирование одного гена часто наиболее подходит для состояний с отличительными клиническими особенностями и минимальной гетерогенностью локуса. Тестирование генной панели на основе NGS, которое может быть дополнено анализом хромосомных микрочипов (CMA) и другими вспомогательными методами, обеспечивает комплексный и осуществимый подход к хорошо задокументированным, но генетически гетерогенным заболеваниям. Секвенирование всего экзома (WES) и секвенирование всего генома (WGS) имеют то преимущество, что позволяют проводить параллельный опрос большинства генов в геноме человека. Для некоторых WES предпочтительнее ранее использовавшихся методов из-за более высокой диагностической ценности, более короткого времени постановки диагноза и более высокой экономической эффективности.

Возможность исследовать экзом открывает как новые возможности, так и новые задачи. Например, все кодирующие области известных генов должны быть проанализированы при применении WES к невыявленным случаям с неясными моделями наследования. Текущие ограничения возможностей интерпретации вариантов и клинической достоверности поднимают вопросы о клинической полезности WES как самостоятельного или диагностического теста первого выбора. Дополнительные проблемы включают до- и послетестовое консультирование с надлежащим и надежным информированным согласием, настройку и проверку биоинформатического анализа, интерпретацию и классификацию вариантов, необходимость политики и протоколов, касающихся обнаружения и сообщения вторичных результатов, не связанных с представленным показанием, требование для проверки результатов WES, обеспечения соответствия стандартам контроля качества, хранения и доступности данных, а также вопросов возмещения расходов.

Текущие клинические стандарты рекомендуют предлагать хромосомную микроматрицу (ХМА) в пренатальных условиях, когда структурные аномалии плода обнаруживаются с помощью пренатального УЗИ. В этих случаях клинически значимые варианты числа копий были зарегистрированы у 6,0-9,1% плодов с нормальным кариотипом. Тем не менее, процессы получения информированного согласия на пренатальную CMA сложны, особенно в случаях с ультразвуковыми аномалиями, поскольку родители получают сложные новости и испытывают значительный стресс. Женщины сообщали, что были «ошеломлены» положительными результатами CMA или чувствовали, что эти результаты были «токсичной информацией» — информацией, которой они не хотели бы обладать, особенно в случаях неопределенной генетической информации или неинтерпретируемых вариантов. Тем не менее, в том же исследовании женщины, которые были направлены на КМА из-за аномалий УЗИ, сообщали о менее частых негативных реакциях, поскольку они уже ожидали аномальных результатов.

Внедрение WES в пренатальную клиническую помощь недостаточно представленным группам населения поднимает дополнительные вопросы и соображения, связанные с покрытием оплаты, доступом и стандартами помощи. Помимо явной сложности теста и его результатов, клиницисты и системы здравоохранения должны учитывать множество соображений, в том числе: частное и государственное страховое покрытие; языковые и культурные различия и их значение для генетического консультирования и взаимоотношений врача и пациента; возможность доступа к последующему тестированию и клинической помощи; возможность доступа к соответствующему лечению и услугам; и особенно в пренатальных условиях, местные, государственные и национальные законы об абортах и ​​принятие решений о прерывании беременности. Эти и другие вопросы повлияют не только на принятие пациентами решений относительно WES, но и на их потребности после тестирования в последующем наблюдении, консультировании и поддержке пациентов. Важность систематической оценки клинической полезности NGS имеет решающее значение для определения того, в каких клинических и медицинских контекстах WES будет полезен, и для начала исследований по этим соображениям.

Исследователь стремится изучить клиническую полезность WES, включая оценку различных исходов, связанных со здоровьем и репродуктивной функцией, в недиагностированных пренатальных случаях.