Presymptomatická studie intravenózního onasemnogenu Abeparvovec-xioi u spinální svalové atrofie (SMA) u pacientů s více kopiemi SMN2 (SPR1NT)
Globální studie jediné, jednorázové dávky AVXS-101 podané kojencům s geneticky diagnostikovanou a presymptomatickou spinální svalovou atrofií s více kopiemi SMN2
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Fáze 3, otevřená, jednoramenná studie jediné, jednorázové dávky onasemnogenu abeparvovec-xioi (genová substituční terapie) u pacientů se spinální svalovou atrofií, kteří splňují kritéria pro zařazení a jsou geneticky definováni bialelickou delecí přežití gen motorického neuronu 1 (SMN1) se 2 nebo 3 kopiemi genu pro přežití motorického neuronu 2 (SMN2). Pacienti s bodovými mutacemi SMN1 nebo mutací modifikátoru genu SMN2 (c.859G>C) se mohou zapsat, ale nebudou zahrnuti do souborů analýzy účinnosti.
Studie zahrnuje období screeningu, období genové substituční terapie a období sledování. Během období screeningu (dny -30 až -2) budou pacienti, jejichž rodič (rodiče)/zákonný zástupce (zákonní zástupci) poskytnou informovaný souhlas, podstoupit screeningové postupy ke stanovení způsobilosti pro zařazení do studie. Pacienti, kteří splňují vstupní kritéria, vstoupí do období ústavní terapie náhrady genu (den -1 až den 2). V den -1 budou pacienti přijati do nemocnice pro základní procedury před léčbou. V den 1 dostanou pacienti jednu, jednorázovou intravenózní (IV) infuzi onasemnogenu abeparvovec-xioi a podstoupí monitorování bezpečnosti u pacienta po dobu minimálně 24 hodin po infuzi. Pacienti mohou být propuštěni 24 hodin (48 hodin v Japonsku) po infuzi na základě posouzení zkoušejícího. Během období ambulantního sledování (dny 3 do konce studie ve věku 18 nebo 24 let, v závislosti na příslušném počtu kopií SMN2) se pacienti budou vracet v pravidelných plánovaných intervalech pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti až do konce studie, kdy pacient dosáhne 18 měsíců věku (SMN2 = 2) nebo 24 měsíců věku (SMN2 = 3). Po návštěvě na konci studie budou způsobilí pacienti pozváni k převedení do dlouhodobé následné studie.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
New South Wales
-
Randwick, New South Wales, Austrálie, 2145
- Sydney Children's Hospital
-
-
-
-
-
Liège, Belgie, 4000
- Centre Hospitalier Régional Hôpital La Citadelle
-
-
-
-
-
Tokyo, Japonsko
- Tokyo Women's Medical
-
-
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Kanada, K1H8L1
- Canada Childrens Hospital of Eastern Ontario
-
-
-
-
-
London, Spojené království, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS foundation trust
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
- David Geffen School of Medicine at UCLA
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Spojené státy, 32827
- Nemours Children's Hospital
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
-
Michigan
-
Grand Rapids, Michigan, Spojené státy, 49503
- Helen DeVos Children's Hospital
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Spojené státy, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Strasburg, Pennsylvania, Spojené státy, 17579
- Clinic for Special Children
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Spojené státy, 75235
- Children's Medical Center Dallas
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Spojené státy, 53792
- University Hospital and UW Health Clinics
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≤ 6 týdnů (≤ 42 dní) v době podání dávky
- Schopnost tolerovat řídké tekutiny, jak bylo prokázáno formálním testem polykání u lůžka
- Složený svalový akční potenciál (CMAP) ≥2 mV na základní úrovni; bude proveden centralizovaný přezkum údajů CMAP
- Gestační věk 35 až 42 týdnů
Rodiče/zákonní zástupci ochotní a schopni dokončit proces informovaného souhlasu a dodržovat studijní postupy a plán návštěv
Pacienti s presymptomatickým SMA typu 1 podle následujících znaků:
A. 2 kopie SMN2 (n ≥14)
Pacienti s presymptomatickým SMA typu 2 podle následujících znaků:
- 3 kopie SMN2 (n ≥12)
Kritéria vyloučení:
- Hmotnost při screeningové návštěvě
- Hypoxémie (saturace kyslíkem 1000 m, saturace kyslíkem
- Jakékoli klinické příznaky nebo příznaky při screeningu nebo bezprostředně před podáním dávky, které podle názoru zkoušejícího silně naznačují SMA
- Tracheostomie nebo současné profylaktické použití nebo požadavek na neinvazivní ventilační podporu kdykoli a po jakoukoli dobu před screeningem nebo během období screeningu
- Pacienti se známkami aspirace/neschopností tolerovat nezahuštěné tekutiny na základě formálního polykacího testu provedeného jako součást screeningu nebo pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou než orální metodu výživy
- Klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty (gama-glutamyltransferáza [GGT], alanintransamináza [ALT] a aspartátaminotransferáza [AST] nebo celkový bilirubin > 2× horní hranice normy [ULN], kreatinin ≥ 1,0 mg/dl, hemoglobin [Hgb] < 8 nebo > 18 g/dl; počet bílých krvinek [WBC] > 20 000 na cmm) před terapií náhradou genu. Nevylučují se pacienti se zvýšenou hladinou bilirubinu, která je jednoznačně důsledkem novorozenecké žloutenky
- Léčba zkušebním nebo komerčním přípravkem, včetně nusinersenu, podávaným k léčbě SMA. To zahrnuje jakoukoli anamnézu genové terapie, předchozí antisense oligonukleotidovou léčbu nebo buněčnou transplantaci.
- Pacienti, jejichž hmotnost vzhledem k věku je nižší než třetí percentil podle standardů Světové zdravotnické organizace (WHO) pro růst dětí
Biologická matka s aktivní virovou infekcí, jak bylo zjištěno screeningem laboratorních vzorků (zahrnuje virus lidské imunodeficience [HIV] nebo pozitivní sérologii na hepatitidu B nebo C)
• Biologické matky s klinickým podezřením na virus Zika, které splňují epidemiologická kritéria viru Zika Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC), včetně historie pobytu nebo cestování do geografické oblasti s aktivním přenosem Zika v době cesty, budou testovány na virus Zika RNA. Pozitivní výsledky zaručují potvrzené negativní testování RNA viru Zika u pacienta před zařazením.
- Závažné nerespirační onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 2 týdnů před screeningem
- Infekce horních nebo dolních cest dýchacích vyžadující lékařskou péči, lékařský zákrok nebo zvýšení podpůrné péče jakýmkoli způsobem během 4 týdnů před podáním dávky
Závažná nepulmonální infekce/infekce dýchacích cest během 4 týdnů před podáním genové substituční terapie nebo souběžné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího nebo sponzora lékařského monitoru vytváří zbytečná rizika pro genovou substituční terapii, jako jsou:
- Závažné poškození ledvin nebo jater
- Známá záchvatová porucha
- Diabetes mellitus
- Idiopatická hypokalciurie
- Symptomatická kardiomyopatie
- Známá alergie nebo přecitlivělost na prednisolon nebo jiné glukokortikosteroidy nebo jejich pomocné látky
- Předchozí, plánovaný nebo očekávaný velký chirurgický zákrok včetně operace/procedury na opravu skoliózy během období hodnocení studie
- Současné užívání některého z následujících léků: léky k léčbě myopatie nebo neuropatie, léky používané k léčbě diabetes mellitus nebo probíhající imunosupresivní terapie, plazmaferéza, imunomodulátory, jako je adalimumab, imunosupresivní léčba během 4 týdnů před terapií náhrady genů
Titr protilátek AntiAAV9 >1:50, jak bylo stanoveno vazebným imunotestem ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay)
• Pokud by potenciální pacient vykázal titr protilátek AntiAAV9 >1:50, může být během 30denního screeningového období podroben opakovanému testování a bude způsobilý k účasti, pokud bude titr protilátek AntiAAV9 při opakovaném testování ≤1:50, za předpokladu, že
- Biologická matka zapojená do péče o dítě odmítá testování protilátek anti-AAV9 před podáním dávky
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: onasemnogen abeparvovec-xioi
Jednorázová intravenózní infuze onasemnogenu abeparvovec-xioi v dávce 1,1 x 10^14 vg/kg
|
Nereplikující se rekombinantní AAV9 obsahující komplementární deoxyribonukleovou kyselinu (cDNA) lidského genu SMN pod kontrolou zesilovače cytomegaloviru (CMV)/hybridního promotoru kuřecího-p-aktinu (CB).
AAV invertovaná terminální repetice (ITR) byla modifikována tak, aby podporovala intramolekulární nasedání transgenu, a tak vytvořila dvouvláknový transgen připravený pro transkripci.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kohorta 1: Počet účastníků, kteří dosáhli toho, že seděli sami alespoň 30 sekund
Časové okno: Návštěva od 1. dne do 18 měsíců věku
|
Podle Bayleyovy škály rozvoje kojenců a batolat (BSID) Gross Motor (GM) výkonové kritérium subtestu číslo 26, potvrzené videozáznamem, jako účastník, který sedí alespoň 30 sekund bez pomoci jiné osoby nebo předmětu.
Účastníkovi bylo umožněno používat horní končetiny.
|
Návštěva od 1. dne do 18 měsíců věku
|
|
Kohorta 2: Počet účastníků, kteří dosáhli osamocení alespoň 3 sekundy
Časové okno: Návštěva od 1. dne do 24 měsíců věku
|
Definováno výkonnostním kritériem BSID GM č. 40, potvrzeným videozáznamem, jako účastník, který stojí sám alespoň 3 sekundy bez podpory.
|
Návštěva od 1. dne do 24 měsíců věku
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kohorta 1: Přežití bez událostí ve 14 měsících věku
Časové okno: Od 1. dne do 14 měsíců věku
|
Přežití bez příhody ve věku 14 měsíců bylo definováno jako počet účastníků, kteří nezemřeli, nepotřebovali trvalou ventilaci a neodstoupili ze studie do 14 měsíců věku.
|
Od 1. dne do 14 měsíců věku
|
|
Kohorta 1: Počet účastníků, kteří dosáhli schopnosti udržet si váhu na třetím percentilu nebo nad ním, aniž by potřebovali neorální nebo mechanickou podporu krmení
Časové okno: Od 1. dne do 18 měsíců věku
|
Schopnost udržet si váhu na nebo nad třetím percentilem bez potřeby neorální nebo mechanické podpory krmení byla definována splněním následujících kritérií při každé návštěvě do 18 měsíců věku:
|
Od 1. dne do 18 měsíců věku
|
|
Kohorta 2: Počet účastníků, kteří dosáhli schopnosti chodit sami
Časové okno: Návštěva od 1. dne do 24 měsíců věku
|
Definováno výkonnostním kritériem výkonu BSID GM číslo 43, potvrzeným videozáznamem, jako účastník, který provede 5 koordinovaných nezávislých kroků.
|
Návštěva od 1. dne do 24 měsíců věku
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, Saito K, Mendell JR, Servais L, McMillan HJ, Finkel RS, Swoboda KJ, Kwon JM, Zaidman CM, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Krueger JM, Parsons JA, Shieh PB, Kavanagh S, Wigderson M, Tauscher-Wisniewski S, McGill BE, Macek TA. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with three copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1390-1397. doi: 10.1038/s41591-022-01867-3. Epub 2022 Jun 17.
- Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, Saito K, Mendell JR, Servais L, McMillan HJ, Finkel RS, Swoboda KJ, Kwon JM, Zaidman CM, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Krueger JM, Parsons JA, Shieh PB, Kavanagh S, Tauscher-Wisniewski S, McGill BE, Macek TA. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1381-1389. doi: 10.1038/s41591-022-01866-4. Epub 2022 Jun 17.
- Day JW, Mendell JR, Mercuri E, Finkel RS, Strauss KA, Kleyn A, Tauscher-Wisniewski S, Tukov FF, Reyna SP, Chand DH. Clinical Trial and Postmarketing Safety of Onasemnogene Abeparvovec Therapy. Drug Saf. 2021 Oct;44(10):1109-1119. doi: 10.1007/s40264-021-01107-6. Epub 2021 Aug 12.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- AVXS-101-CL-304
- 2017-004087-35 (Číslo EudraCT)
- JapicCTI-184203 (Identifikátor registru: JapicCTI)
- COAV101A12303 (Jiný identifikátor: Novartis Pharmaceuticals)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Společnost Novartis se zavázala sdílet s kvalifikovanými externími výzkumníky, přístup k údajům na úrovni pacientů a podpůrné klinické dokumenty z vhodných studií. Tyto žádosti posuzuje a schvaluje nezávislá hodnotící komise na základě vědeckých zásluh. Všechny poskytnuté údaje jsou anonymizovány, aby bylo respektováno soukromí pacientů, kteří se zúčastnili studie v souladu s platnými zákony a předpisy.
Tato zkušební data jsou dostupná podle kritérií a procesu popsaného na https://www.clinicalstudydatarequest.com/.
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .