多拷贝 SMN2 患者脊髓性肌萎缩症 (SMA) 静脉注射 Onasemnogene Abeparvovec-xioi 的症状前研究 (SPR1NT)
对具有多份 SMN2 基因诊断和症状前脊髓性肌萎缩症的婴儿进行单一、一次性剂量的 AVXS-101 的全球研究
研究概览
详细说明
3 期、开放标签、单组研究，对符合入组标准且由双等位基因缺失生存期遗传定义的脊髓性肌萎缩症患者进行单次剂量的 onasemnogene abeparvovec-xioi（基因替代疗法）运动神经元 1 基因 (SMN1) 具有 2 或 3 个拷贝的存活运动神经元 2 基因 (SMN2)。 患有 SMN1 点突变或 SMN2 基因修饰突变 (c.859G>C) 的患者可以入组，但不会包括在疗效分析集中。
该研究包括筛选期、基因替代治疗期和随访期。 在筛选期间（第 -30 天至 -2 天），其父母/法定监护人提供知情同意的患者将接受筛选程序以确定是否有资格参加研究。 符合入组标准的患者将进入住院基因替代治疗期（第-1天至第2天）。 在第-1 天，患者将入院进行治疗前基线程序。 在第 1 天，患者将接受单次一次性静脉内 (IV) 输注 onasemnogene abeparvovec-xioi，并将在输注后至少 24 小时内接受住院患者安全监测。 根据研究者的判断，患者可能会在输注后 24 小时（在日本为 48 小时）出院。 在门诊随访期间（18 岁或 24 岁时第 3 天至研究结束，取决于各自的 SMN2 拷贝数），患者将定期返回进行疗效和安全性评估，直到研究结束时患者达到18 个月大 (SMN2 = 2) 或 24 个月大 (SMN2 = 3)。 研究访问结束后，将邀请符合条件的患者转入长期随访研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Ottawa、Ontario、加拿大、K1H8L1
- Canada Childrens Hospital of Eastern Ontario
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Tokyo、日本
- Tokyo Women's Medical
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Liège、比利时、4000
- Centre Hospitalier Régional Hôpital La Citadelle
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、澳大利亚、2145
- Sydney Children's Hospital
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- David Geffen School of Medicine at UCLA
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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Florida
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Orlando、Florida、美国、32827
- Nemours Children's Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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Michigan
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Grand Rapids、Michigan、美国、49503
- Helen DeVos Children's Hospital
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Missouri
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St Louis、Missouri、美国、63110
- St. Louis Children's Hospital
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Strasburg、Pennsylvania、美国、17579
- Clinic for Special Children
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75235
- Children's Medical Center Dallas
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792
- University Hospital and UW Health Clinics
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London、英国、WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS foundation trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 服药时年龄≤6周（≤42天）
- 通过正式的床边吞咽测试证明能够耐受稀薄的液体
- 基线时复合肌肉动作电位 (CMAP) ≥ 2mV；将对CMAP数据进行集中审查
- 胎龄 35 至 42 周
愿意并能够完成知情同意程序并遵守研究程序和访问时间表的父母/法定监护人
根据以下特征确定的症状前 SMA 1 型患者：
一种。 2份SMN2（n≥14）
根据以下特征确定的症状前 2 型 SMA 患者：
- 3份SMN2（n≥12）
排除标准：
- 筛选访问时的体重
- 低氧血症（血氧饱和度1000m，血氧饱和度
- 筛选时或给药前的任何临床体征或症状，研究者认为强烈提示 SMA
- 在筛选前或筛选期间的任何时间和任何持续时间内进行气管切开术或当前预防性使用或需要无创通气支持
- 根据作为筛查的一部分进行的正式吞咽测试，有吸入迹象/无法耐受非增稠液体的患者或接受任何非口服喂养方法的患者
- 具有临床意义的异常实验室值（γ-谷氨酰转移酶 [GGT]、丙氨酸转氨酶 [ALT] 和天冬氨酸氨基转移酶 [AST]，或总胆红素 > 2 × 正常上限 [ULN]、肌酐 ≥ 1.0 mg/dL、血红蛋白[Hgb] < 8 或 > 18 g/dL；白细胞 [WBC] > 20,000/cmm) 在基因替代疗法之前。 不应排除胆红素水平升高明确是新生儿黄疸的结果的患者
- 使用用于治疗 SMA 的研究或商业产品（包括 nusinersen）进行治疗。 这包括任何基因治疗史、先前的反义寡核苷酸治疗或细胞移植。
- 根据世界卫生组织 (WHO) 儿童生长标准，年龄别体重低于第三个百分位数的患者
通过筛查实验室样本确定患有活动性病毒感染的生物学母亲（包括人类免疫缺陷病毒 [HIV] 或乙型或丙型肝炎血清学阳性）
• 临床怀疑患有寨卡病毒且符合疾病控制与预防中心 (CDC) 寨卡病毒流行病学标准（包括在旅行时曾在寨卡病毒传播活跃的地区居住或旅行过）的亲生母亲将接受寨卡病毒检测核糖核酸。 阳性结果证明在入组前对患者进行的寨卡病毒 RNA 检测结果为阴性。
- 筛选前 2 周内需要全身治疗和/或住院治疗的严重非呼吸道疾病
- 给药前 4 周内出现需要就医、医疗干预或增加任何方式的支持性护理的上呼吸道或下呼吸道感染
在进行基因替代疗法之前的 4 周内出现严重的非肺/呼吸道感染，或者伴随疾病，研究者或申办者医疗监督员认为，这会给基因替代疗法带来不必要的风险，例如：
- 严重的肾或肝功能损害
- 已知的癫痫症
- 糖尿病
- 特发性低钙尿症
- 症状性心肌病
- 已知对泼尼松龙或其他糖皮质激素或其赋形剂过敏或过敏
- 在研究评估期间，以前的、计划的或预期的主要外科手术，包括脊柱侧弯修复手术/程序
- 同时使用以下任何一种药物：治疗肌病或神经病的药物，用于治疗糖尿病的药物，或正在进行的免疫抑制治疗，血浆置换术，免疫调节剂如阿达木单抗，基因替代治疗前 4 周内的免疫抑制治疗
通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 结合免疫测定确定的抗 AAV9 抗体滴度 >1:50
• 如果潜在患者表现出 AntiAAV9 抗体滴度 >1:50，他或她可能会在 30 天筛选期内接受重新测试，并且如果重新测试时 AntiAAV9 抗体滴度≤1:50，则他或她将有资格参加，前提是
- 参与照顾孩子的亲生母亲拒绝在给药前进行抗 AAV9 抗体测试
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：onasemnogene abeparvovec-xioi
一次性静脉输注 onasemnogene abeparvovec-xioi，剂量为 1.1 X 10^14 vg/kg
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一种非复制型重组 AAV9，包含在巨细胞病毒 (CMV) 增强子/鸡-β-肌动蛋白-杂交启动子 (CB) 控制下的人类 SMN 基因的互补脱氧核糖核酸 (cDNA)。
AAV 反向末端重复序列 (ITR) 已被修饰以促进转基因的分子内退火，从而形成准备转录的双链转基因。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 组：独立坐至少 30 秒的参与者人数
大体时间：从第 1 天到 18 个月大的访问
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根据 Bayley 婴儿和幼儿发展量表 (BSID) 粗大运动 (GM) 子测试性能标准编号 26 定义，并通过视频记录确认，参与者在没有其他人或物体帮助的情况下至少坐 30 秒。
参与者被允许使用他们的上肢。
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从第 1 天到 18 个月大的访问
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队列 2：独立站立至少 3 秒的参与者人数
大体时间：从第 1 天到 24 个月大的访问
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由 BSID GM 子测试性能标准编号 40 定义，并通过视频记录确认，作为参与者在没有支持的情况下独立站立至少 3 秒。
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从第 1 天到 24 个月大的访问
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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队列 1：14 个月大时的无事件生存期
大体时间：从第 1 天到 14 个月大
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14 个月大时的无事件生存被定义为在 14 个月大时没有死亡、不需要永久通气并且没有退出研究的参与者人数。
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从第 1 天到 14 个月大
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队列 1：无需非口腔或机械喂养支持即可将体重保持在第三个百分点或以上的参与者人数
大体时间：从第 1 天到 18 个月大
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通过在 18 个月以下的每次访视中满足以下标准来定义在不需要非口腔或机械喂养支持的情况下将体重保持在第三百分位数或以上的能力：
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从第 1 天到 18 个月大
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队列 2：能够独自行走的参与者人数
大体时间：从第 1 天到 24 个月大的访问
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由 BSID GM 子测试性能标准编号 43 定义，通过视频记录确认，作为采取 5 个协调独立步骤的参与者。
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从第 1 天到 24 个月大的访问
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals
出版物和有用的链接
一般刊物
- Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, Saito K, Mendell JR, Servais L, McMillan HJ, Finkel RS, Swoboda KJ, Kwon JM, Zaidman CM, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Krueger JM, Parsons JA, Shieh PB, Kavanagh S, Wigderson M, Tauscher-Wisniewski S, McGill BE, Macek TA. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with three copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1390-1397. doi: 10.1038/s41591-022-01867-3. Epub 2022 Jun 17.
- Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, Saito K, Mendell JR, Servais L, McMillan HJ, Finkel RS, Swoboda KJ, Kwon JM, Zaidman CM, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Krueger JM, Parsons JA, Shieh PB, Kavanagh S, Tauscher-Wisniewski S, McGill BE, Macek TA. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1381-1389. doi: 10.1038/s41591-022-01866-4. Epub 2022 Jun 17.
- Day JW, Mendell JR, Mercuri E, Finkel RS, Strauss KA, Kleyn A, Tauscher-Wisniewski S, Tukov FF, Reyna SP, Chand DH. Clinical Trial and Postmarketing Safety of Onasemnogene Abeparvovec Therapy. Drug Saf. 2021 Oct;44(10):1109-1119. doi: 10.1007/s40264-021-01107-6. Epub 2021 Aug 12.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- AVXS-101-CL-304
- 2017-004087-35 (EudraCT编号)
- JapicCTI-184203 (注册表标识符：JapicCTI)
- COAV101A12303 (其他标识符：Novartis Pharmaceuticals)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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脊髓性肌萎缩症的临床试验
onasemnogene abeparvovec-xioi的临床试验
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Novartis Gene TherapiesPRA Health Sciences完全的
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Novartis Gene Therapies主动，不招人形状记忆合金 | 脊髓性肌萎缩症II型 | 脊髓性肌萎缩症Ⅰ型 | 脊髓性肌萎缩症III型美国, 比利时, 法国, 日本, 英国, 意大利, 台湾, 澳大利亚, 加拿大
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Novartis Pharmaceuticals招聘中脊髓性肌萎缩症 (SMA)加拿大, 台湾, 比利时, 法国, 沙特阿拉伯, 英国, 马来西亚, 中国, 越南, 意大利, 新加坡, 西班牙, 泰国, 丹麦, 荷兰, 美国, 日本, 巴西, 澳大利亚
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Ajou University School of MedicineIlsung Pharmaceuticals CO.,LTD.完全的