Предсимптоматическое исследование внутривенного введения онасемногена абепарвовек-ксиои при спинальной мышечной атрофии (СМА) у пациентов с множественными копиями SMN2 (SPR1NT)
Глобальное исследование однократной однократной дозы AVXS-101, введенной младенцам с генетически диагностированной и предсимптомной спинальной мышечной атрофией с множественными копиями SMN2
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фаза 3, открытое, одногрупповое исследование однократной однократной дозы онасемногена абепарвовек-ксиои (генная заместительная терапия) у пациентов со спинальной мышечной атрофией, которые соответствуют критериям включения и генетически обусловлены биаллельной делецией выживания ген двигательного нейрона 1 (SMN1) с 2 или 3 копиями гена выживающего двигательного нейрона 2 (SMN2). Пациенты с точечными мутациями SMN1 или мутацией модификатора гена SMN2 (c.859G>C) могут зарегистрироваться, но не будут включены в наборы для анализа эффективности.
Исследование включает период скрининга, период заместительной генной терапии и период последующего наблюдения. В течение периода скрининга (дни от -30 до -2) пациенты, чьи родители/законные опекуны дают информированное согласие, будут проходить процедуры скрининга для определения права на участие в исследовании. Пациенты, отвечающие критериям включения, перейдут на период стационарной заместительной генной терапии (с 1-го по 2-й день). В день -1 пациенты будут госпитализированы для прохождения базовых процедур перед лечением. В 1-й день пациенты получат однократную внутривенную (в/в) инфузию онасемногена абепарвовек-ксиои и будут проходить стационарное наблюдение за безопасностью в течение как минимум 24 часов после инфузии. Пациенты могут быть выписаны через 24 часа (48 часов в Японии) после инфузии по решению исследователя. В течение амбулаторного периода наблюдения (дни 3 до окончания исследования в возрасте 18 или 24 лет, в зависимости от соответствующего количества копий SMN2) пациенты будут возвращаться через регулярные промежутки времени для оценки эффективности и безопасности до окончания исследования, когда пациент достигнет Возраст 18 месяцев (SMN2 = 2) или возраст 24 месяца (SMN2 = 3). После визита в конце исследования подходящие пациенты будут приглашены для участия в долгосрочном последующем исследовании.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
New South Wales
-
Randwick, New South Wales, Австралия, 2145
- Sydney Children's Hospital
-
-
-
-
-
Liège, Бельгия, 4000
- Centre Hospitalier Régional Hôpital La Citadelle
-
-
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Канада, K1H8L1
- Canada Childrens Hospital of Eastern Ontario
-
-
-
-
-
London, Соединенное Королевство, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS foundation trust
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
- David Geffen School of Medicine at UCLA
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Соединенные Штаты, 32827
- Nemours Children's Hospital
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
-
Michigan
-
Grand Rapids, Michigan, Соединенные Штаты, 49503
- Helen DeVos Children's Hospital
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Strasburg, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 17579
- Clinic for Special Children
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75235
- Children's Medical Center Dallas
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53792
- University Hospital and UW Health Clinics
-
-
-
-
-
Tokyo, Япония
- Tokyo Women's Medical
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≤6 недель (≤42 дня) на момент введения дозы
- Способность переносить жидкие жидкости, продемонстрированная с помощью формального теста на глотание у постели больного.
- Сложный мышечный потенциал действия (CMAP) ≥2 мВ на исходном уровне; будет проводиться централизованный обзор данных CMAP
- Гестационный возраст от 35 до 42 недель
Родители/законные опекуны, желающие и способные завершить процесс получения информированного согласия и соблюдать процедуры исследования и график посещений
Пациенты с предсимптомной СМА типа 1 по следующим признакам:
а. 2 копии SMN2 (n ≥14)
Пациенты с предсимптомной СМА типа 2, определяемой по следующим признакам:
- 3 копии SMN2 (n ≥12)
Критерий исключения:
- Вес на скрининговом визите
- Гипоксемия (насыщение кислородом 1000 м, насыщение кислородом
- Любые клинические признаки или симптомы при скрининге или непосредственно перед введением дозы, которые, по мнению исследователя, сильно указывают на СМА.
- Трахеостомия или текущее профилактическое использование или потребность в неинвазивной искусственной вентиляции легких в любое время и в течение любой продолжительности до скрининга или в течение периода скрининга
- Пациенты с признаками аспирации/неспособности переносить негустые жидкости на основании официального глотательного теста, проводимого в рамках скрининга, или пациенты, получающие любой непероральный метод питания.
- Клинически значимые отклонения лабораторных показателей (гамма-глутамилтрансфераза [ГГТ], аланинтрансаминаза [АЛТ] и аспартатаминотрансфераза [АСТ] или общий билирубин > 2 × верхний предел нормы [ВГН], креатинин ≥ 1,0 мг/дл, гемоглобин [Hgb] < 8 или > 18 г/дл; лейкоциты [WBC] > 20 000 на см3) до проведения заместительной генной терапии. Не следует исключать пациентов с повышенным уровнем билирубина, что однозначно является результатом неонатальной желтухи.
- Лечение исследуемым или коммерческим продуктом, включая нусинерсен, для лечения СМА. Это включает любую историю генной терапии, предшествующее лечение антисмысловыми олигонуклеотидами или трансплантацию клеток.
- Пациенты, у которых соотношение массы тела к возрасту ниже третьего процентиля согласно Стандартам роста детей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
Биологическая мать с активной вирусной инфекцией по результатам скрининга лабораторных образцов (включая вирус иммунодефицита человека [ВИЧ] или положительный результат серологических исследований на гепатит В или С)
• Биологические матери с клиническим подозрением на вирус Зика, которые соответствуют эпидемиологическим критериям Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), включая историю проживания или поездок в географический регион с активной передачей вируса Зика во время поездки, будут проверены на наличие вируса Зика. РНК. Положительные результаты гарантируют подтвержденный отрицательный результат тестирования пациента на РНК вируса Зика перед включением в исследование.
- Серьезное заболевание недыхательного тракта, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 2 недель до скрининга
- Инфекция верхних или нижних дыхательных путей, требующая медицинской помощи, медицинского вмешательства или увеличения поддерживающей терапии любым образом в течение 4 недель до дозирования
Тяжелая внелегочная инфекция/инфекция респираторного тракта в течение 4 недель до назначения заместительной генной терапии или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя спонсора, создает ненужные риски для заместительной генной терапии, такие как:
- Серьезная почечная или печеночная недостаточность
- Известное судорожное расстройство
- Сахарный диабет
- Идиопатическая гипокальциурия
- Симптоматическая кардиомиопатия
- Известная аллергия или гиперчувствительность к преднизолону или другим глюкокортикостероидам или их вспомогательным веществам.
- Предшествующая, запланированная или ожидаемая серьезная хирургическая процедура, включая операцию/процедуру по восстановлению сколиоза в течение периода оценки исследования.
- Одновременное использование любого из следующего: препараты для лечения миопатии или невропатии, средства, используемые для лечения сахарного диабета, или текущая иммуносупрессивная терапия, плазмаферез, иммуномодуляторы, такие как адалимумаб, иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель до генной заместительной терапии.
Титр антител против AAV9> 1:50, как определено иммуноферментным иммуноферментным анализом (ELISA) связывания
• Если потенциальный пациент продемонстрирует титр антител AntiAAV9 >1:50, он или она может пройти повторное тестирование в течение 30-дневного периода скрининга и будет иметь право на участие, если титр антител AntiAAV9 при повторном тестировании составляет ≤1:50, при условии, что
- Биологическая мать, занимающаяся уходом за ребенком, отказывается от тестирования на антитела к AAV9 перед введением дозы
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: онасемногене абепарвовец-ксиой
Однократная внутривенная инфузия онасемногена абепарвовек-ксиои в дозе 1,1 X 10^14 гв/кг
|
Нереплицирующийся рекомбинантный AAV9, содержащий комплементарную дезоксирибонуклеиновую кислоту (кДНК) гена SMN человека под контролем энхансера цитомегаловируса (CMV)/куриного β-актин-гибридного промотора (CB).
Инвертированный концевой повтор (ITR) AAV был модифицирован, чтобы способствовать внутримолекулярному отжигу трансгена, таким образом, формируя двухцепочечный трансген, готовый к транскрипции.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Когорта 1: количество участников, которым удалось просидеть в одиночестве не менее 30 секунд.
Временное ограничение: С 1-го дня до 18-месячного возраста посещение
|
Определяется критериями выполнения подтеста крупной моторики (GM) шкалы развития младенцев и малышей Бейли (BSID) под номером 26, подтвержденным видеозаписью, как участник, который сидит не менее 30 секунд без помощи другого человека или предмета.
Участнику разрешили использовать верхние конечности.
|
С 1-го дня до 18-месячного возраста посещение
|
|
Когорта 2: количество участников, которым удалось простоять в одиночестве не менее 3 секунд.
Временное ограничение: С 1-го дня до 24-месячного возраста посещения
|
Определяется критериями выполнения подтеста BSID GM № 40, подтвержденными видеозаписью, как участник, стоящий в одиночестве не менее 3 секунд без поддержки.
|
С 1-го дня до 24-месячного возраста посещения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Когорта 1: Бессобытийная выживаемость в возрасте 14 месяцев
Временное ограничение: С 1-го дня до 14-месячного возраста
|
Бессобытийная выживаемость в возрасте 14 месяцев определялась как количество участников, которые не умерли, не нуждались в постоянной вентиляции легких и не выбыли из исследования к 14-месячному возрасту.
|
С 1-го дня до 14-месячного возраста
|
|
Когорта 1: количество участников, достигших способности поддерживать вес на уровне третьего процентиля или выше без необходимости неорального или механического кормления.
Временное ограничение: С 1-го дня до 18-месячного возраста
|
Способность поддерживать вес на уровне третьего процентиля или выше без необходимости неорального или механического кормления определялась соответствием следующим критериям при каждом посещении до 18-месячного возраста:
|
С 1-го дня до 18-месячного возраста
|
|
Когорта 2: количество участников, достигших способности ходить в одиночку
Временное ограничение: С 1-го дня до 24-месячного возраста посещения
|
Определяется критериями выполнения субтеста BSID GM № 43, подтвержденными видеозаписью, как участник, выполняющий 5 согласованных самостоятельных шагов.
|
С 1-го дня до 24-месячного возраста посещения
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, Saito K, Mendell JR, Servais L, McMillan HJ, Finkel RS, Swoboda KJ, Kwon JM, Zaidman CM, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Krueger JM, Parsons JA, Shieh PB, Kavanagh S, Wigderson M, Tauscher-Wisniewski S, McGill BE, Macek TA. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with three copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1390-1397. doi: 10.1038/s41591-022-01867-3. Epub 2022 Jun 17.
- Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, Saito K, Mendell JR, Servais L, McMillan HJ, Finkel RS, Swoboda KJ, Kwon JM, Zaidman CM, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Krueger JM, Parsons JA, Shieh PB, Kavanagh S, Tauscher-Wisniewski S, McGill BE, Macek TA. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1381-1389. doi: 10.1038/s41591-022-01866-4. Epub 2022 Jun 17.
- Day JW, Mendell JR, Mercuri E, Finkel RS, Strauss KA, Kleyn A, Tauscher-Wisniewski S, Tukov FF, Reyna SP, Chand DH. Clinical Trial and Postmarketing Safety of Onasemnogene Abeparvovec Therapy. Drug Saf. 2021 Oct;44(10):1109-1119. doi: 10.1007/s40264-021-01107-6. Epub 2021 Aug 12.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- AVXS-101-CL-304
- 2017-004087-35 (Номер EudraCT)
- JapicCTI-184203 (Идентификатор реестра: JapicCTI)
- COAV101A12303 (Другой идентификатор: Novartis Pharmaceuticals)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Novartis обязуется делиться с квалифицированными внешними исследователями доступом к данным на уровне пациентов и подтверждающими клиническими документами соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и утверждаются независимой экспертной группой на основе научной ценности. Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.
Доступность данных испытаний соответствует критериям и процессу, описанным на https://www.clinicalstudydatarequest.com/.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .