Studie nivolumabu samotného nebo v kombinaci s ipilimumabem jako imunoterapie vs. standardní sledování u chirurgické resekabilní HNSCC po adjuvantní terapii (IMSTAR-HN)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný SCC orofaryngu, dutiny ústní, hypofaryngu a hrtanu (ne starší než 3 měsíce před randomizací)
• klinické stadium III-IVB (T1, N2-3; T2, N2-3; T3, N0-3; T4a, N0-3)
• Orofaryngeální karcinom HPV-negativní (p16 imunohistochemicky negativní)
• Primární nádor a metastázy v krku musí být resekovatelné
• Písemný a podepsaný informovaný souhlas
• Stav výkonu 0 nebo 1 pomocí ECOG
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Léčebný záměr (cM0)

• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 4 týdnů před randomizací

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofily ≥ 1500/μL
  • Krevní destičky ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):
  • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP)1 musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem.
• Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud byli dříve léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo cesty imunitního kontrolního bodu
• Předchozí invazivní malignita kromě kontrolované rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
• Neznámá primární (CUP), rakovina nosohltanu nebo slinných žláz
• Vzdálené metastatické onemocnění nebo adenopatie pod klíčními kostmi
• Závažná komorbidita, např. stenóza karotické tepny vysokého stupně, městnavé srdeční selhání NYHA 3. a 4. stupně, jaterní cirhóza DÍTĚ C. Při klinickém podezření je indikována další diagnostika dle úsudku zkoušejícího.
• Těhotenství nebo kojení
• Ženy ve fertilním věku s nejasnou antikoncepcí
• Předchozí léčba nádorového onemocnění ve studii chemoterapií, radioterapií, látkami cílenými na EGFR nebo chirurgickým zákrokem přesahujícím biopsii v oblasti hlavy a krku
• Před radioterapií v oblasti studované rakoviny, která by vedla k překrývání polí radiační terapie
• Souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 30 dnů před screeningem studie
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Alergie a nežádoucí reakce na léky: Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Historie alergie na složky studovaného léku
• Sociální situace, které omezují dodržování požadavků studie nebo pacienti s nestabilním stavem (např. psychiatrická porucha, nedávná anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu, narušující dodržování podmínek studie během 6 měsíců před screeningem) nebo se jinak považují za nespolehlivé nebo neschopné v souladu s požadavky protokolu
• Pacienti institucionalizovaní úředními prostředky nebo soudním příkazem
• Nedostatečný stav chrupu nebo neproběhlé hojení ran