Badanie niwolumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem jako immunoterapii w porównaniu ze standardową obserwacją chirurgicznego resekcyjnego HNSCC po terapii adjuwantowej (IMSTAR-HN)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony SCC jamy ustnej i gardła, jamy ustnej, gardła dolnego i krtani (nie starszy niż 3 miesiące przed randomizacją)
• stadium kliniczne III-IVB (T1, N2-3; T2, N2-3; T3, N0-3; T4a, N0-3)
• Rak jamy ustnej i gardła HPV-ujemny (p16 immunohistochemiczny ujemny)
• Guz pierwotny i przerzuty do szyi muszą nadawać się do resekcji
• Pisemna i podpisana świadoma zgoda
• Status wydajności 0 lub 1 przy użyciu ECOG
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Intencja leczenia leczniczego (cM0)

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 4 tygodni przed randomizacją

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofile ≥ 1500/μl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
  • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)1 muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku
• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu.
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Ponieważ niwolumab lub połączenia niwolumabu z ipilimumabem mogą powodować toksyczne działanie na wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków predysponujących do hepatotoksyczności u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem kontrolowanego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy
• Nieznany rak pierwotny (CUP), nosowo-gardłowy lub śliniankowy
• Odległe przerzuty lub adenopatia poniżej obojczyka
• Poważne choroby współistniejące, np. zwężenie tętnicy szyjnej dużego stopnia, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 i 4 wg NYHA, marskość wątroby DZIECI C. W przypadku podejrzenia klinicznego wskazana jest dalsza diagnostyka według oceny badacza.
• Ciąża lub laktacja
• Kobiety w wieku rozrodczym stosujące niejasną metodę antykoncepcji
• Wcześniejsze leczenie badanego nowotworu chemioterapią, radioterapią, lekami ukierunkowanymi na EGFR lub zabiegiem chirurgicznym wykraczającym poza biopsję głowy i szyi
• Wcześniejsza radioterapia obszaru objętego badaniem nowotworu, która spowodowałaby nakładanie się pól radioterapii
• Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Należy wykluczyć pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Alergie i niepożądane reakcje na lek: Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Historia alergii do badania składników leku
• Sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania lub pacjenci z niestabilnym stanem (np. zaburzenie psychiczne, niedawna historia nadużywania narkotyków lub alkoholu, zakłócanie zgodności badania, w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) lub w inny sposób uważani za niewiarygodny lub niezdolny do spełniając wymagania protokołu
• Pacjenci umieszczani w placówkach instytucjonalnych w drodze oficjalnych środków lub nakazu sądowego
• Niedostateczny stan zachowania zębów lub niezagojone rany