Studie zu Nivolumab allein oder in Kombination mit Ipilimumab als Immuntherapie im Vergleich zur Standardnachsorge bei chirurgisch resezierbarem HNSCC nach adjuvanter Therapie (IMSTAR-HN)

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes PEK des Oropharynx, der Mundhöhle, des Hypopharynx und des Larynx (nicht älter als 3 Monate vor Randomisierung)
• klinisches Stadium III-IVB (T1, N2-3; T2, N2-3; T3, N0-3; T4a, N0-3)
• Oropharynxkarzinom HPV-negativ (p16 Immunhistochemie negativ)
• Primärtumor und Halsmetastasen müssen resezierbar sein
• Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung
• Leistungsstatus von 0 oder 1 unter Verwendung von ECOG
• Männlich und weiblich mit Alter ≥ 18
• Heilende Behandlungsabsicht (cM0)

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung erhoben werden

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrophile ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):
  • Weibliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)1 müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden
• Bei WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das spezifisch auf die Kostimulation von T-Zellen abzielt oder Immun-Checkpoint-Wege
• Frühere invasive Malignität mit Ausnahme von kontrolliertem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Unbekannter primärer (CUP), Nasopharynx- oder Speicheldrüsenkrebs
• Fernmetastasen oder Adenopathie unterhalb der Schlüsselbeine
• Schwerwiegende Komorbidität, z. hochgradige Halsschlagaderstenose, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA Grad 3 und 4, Leberzirrhose KIND C. Bei klinischem Verdacht ist eine weitere Diagnostik nach Einschätzung des Prüfarztes angezeigt.
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter mit unklarer Empfängnisverhütung
• Vorherige Behandlung für den Studienkrebs mit Chemotherapie, Strahlentherapie, EGFR-Targeting-Wirkstoffen oder Operation, die über die Biopsie im Kopf-Hals-Bereich hinausgeht
• Vorherige Strahlentherapie in der Region des Studienkrebses, die zu einer Überschneidung der Strahlentherapiefelder führen würde
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor dem Studienscreening
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Anamnestische schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
• Soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, oder Patienten mit einem instabilen Zustand (z. B. psychiatrische Störung, kürzlich aufgetretener Drogen- oder Alkoholmissbrauch, Beeinträchtigung der Studien-Compliance, innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening) oder die anderweitig als unzuverlässig oder unfähig angesehen werden Einhaltung der Anforderungen des Protokolls
• Patienten, die auf behördlichem Weg oder per Gerichtsbeschluss in eine Institution eingewiesen wurden
• Mangelhafter Zahnerhaltungszustand oder nicht abgeschlossene Wundheilung