NIVOLUMAB Plus IPILIMUMAB a TEMOZOLOMIDE ve stabilitě mikrosatelitů, MGMT umlčený metastatický kolorektální karcinom (MAYA)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Ochotný a schopný dodržet protokol
3. ≥18 let
4. Stav ECOG 0-1
5. Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů v době vstupu do studie
6. Histologicky potvrzený metastatický nebo inoperabilní adenokarcinom tlustého střeva a/nebo rekta, s centrálně potvrzenou schopností opravy chybného párování (mikrosatelitově stabilní [MSS]) pomocí multiplexní polymerázové řetězové reakce (PCR), methylace promotoru MGMT pomocí metylačně specifické PCR (MSP) a MGMT nízká exprese pomocí IHC
7. Pacienti s progresivním onemocněním nebo pacienti, kteří nejsou kandidáti na chemoterapii na bázi oxaliplatiny irinotekan fluoropirimidin a anti EGFR mAb (u nádorů RAS/BRAF divokého typu) v metastatickém nastavení
8. Za vhodné jsou považovány pacientky s prokázanou recidivou onemocnění do 6 měsíců od dokončení adjuvantní chemoterapie na bázi oxaliplatiny
9. Měřitelné, neresekovatelné onemocnění podle RECIST 1.1. Subjektům s lézemi v dříve ozářeném poli jako jediným místem měřitelného onemocnění bude umožněno zapsat se za předpokladu, že léze (léze) prokázaly jasnou progresi a lze je přesně změřit.
10. Je ochoten a schopen poskytnout adekvátní archivní vzorek nádoru (FFPE) dostupný pro tkáňový screening pro centrální tkáňový screening. Pokud není blok tumoru dostupný, bude zapotřebí minimálně dvacet 3mikrometrových nebarvených řezů na nabitých sklíčkách tumoru.

Kritéria vyloučení:

1. Požadavek na léčbu jakýmkoli léčivým přípravkem, který kontraindikuje použití kteréhokoli ze studovaných léků, může interferovat s plánovanou léčbou, ovlivnit komplianci pacienta nebo pacienta vystavuje vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou
2. Neschopnost spolknout pilulky
3. Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci

4. Nedostatečná hematologická funkce indikovaná všemi následujícími:

   • Počet bílých krvinek (WBC) < 2 x 109/l
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček < 100 x 109/l
   • Hemoglobin < 9 g/dl (pacienti mohou mít transfuze a/nebo růstové faktory k dosažení adekvátního Hb)

5. Nedostatečná funkce jater indikovaná všemi následujícími příznaky:

   • Celkový bilirubin ≥ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 3 x ULN (≥ 5 x ULN u pacientů se známými jaterními metastázami)
   • Alkalická fosfatáza (ALP) ≥ 2 x ULN (≥ 5 x ULN u pacientů se známými jaterními metastázami)

6. Nedostatečná funkce ledvin indikovaná všemi následujícími:

   - Sérový kreatinin > 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu < 40 ml/min

7. INR > 1,5 a aPTT > 1,5 x ULN během 7 dnů před zahájením studijní léčby u pacientů, kteří nedostávají antikoagulancia

   A. POZNÁMKA: Použití plných dávek perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií alespoň dva týdny před zahájením studijní léčby

8. Aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik na začátku studijní léčby
9. Předchozí nebo souběžné zhoubné nádory, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu nebo jiného zhoubného nádoru, pro který byl pacient tři roky před onemocněním bez onemocnění. studijní vstup
10. Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, neurologické nebo metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití některého ze studovaných léků, vystavuje pacienta vyššímu riziku komplikací souvisejících s léčbou nebo může ovlivnit interpretaci výsledků studie
11. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris, funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání, nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná léky nebo potenciálně narušující protokolární léčbu
12. Anamnéza nebo důkaz při fyzickém nebo neurologickém vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (např. záchvaty) nesouvisející s rakovinou, pokud nejsou adekvátně léčeny standardní lékařskou terapií
13. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly léčeny a neexistuje žádné zobrazení magnetickou rezonancí (MRI, s výjimkou případů, kdy je kontraindikováno a CT vyšetření je přijatelné) důkaz progrese po dobu nejméně 8 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podávání studovaného léku. Případy by měly být projednány s lékařským monitorem. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (>10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku.
14. Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během kurzu studie.
15. Léčba jakoukoli chemoterapií, kurativní radiační terapií, biologickými přípravky pro rakovinu nebo hodnocenou terapií do 28 dnů od prvního podání studijní léčby (subjekty s předchozími cytotoxickými nebo hodnocenými produkty < 4 týdny před léčbou mohou být způsobilé po diskusi mezi zkoušejícím a sponzorem, pokud se toxicita z předchozí léčby upravila na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4). Předchozí fokální paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
16. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4) nebo výchozí hodnotu. Subjekty s toxicitou připisovanou předchozí protirakovinné terapii, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, jako je neuropatie po terapii na bázi platiny, se mohou zapsat.
17. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo Známá přecitlivělost nebo alergie na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jakoukoli složku přípravku NIVO
18. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze

19. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění naleznete v příloze IV)

    A. Poznámka: Anamnéza autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu může být vhodná. Vhodné mohou být subjekty s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínovém režimu, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu.

20. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
21. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
22. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby

23. Léčba systémovými kortikosteroidy (>10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotického faktoru [TNF]) během 2 týdnů před k zahájení studijní léčby nebo požadavku na systémovou imunosupresivní medikaci během studie. Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.

    A. Poznámka: Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení sponzorem.

24. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)

25. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před randomizací) nebo hepatitida C

    1. Poznámka: Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B). Pacienti s detekovatelnou HBV-DNA nejsou způsobilí.
    2. Poznámka: Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že testování polymerázové řetězové reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
26. Aktivní tuberkulóza
27. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována
28. Předchozí léčba CD137 agonisty, anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutická protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body, včetně předchozí terapie protinádorovými vakcínami.
29. Těhotenství nebo kojení. Sérový těhotenský test je vyžadován do 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo do 14 dnů s potvrzujícím těhotenským testem z moči během 7 dnů před zahájením studijní léčby
30. U žen, které nejsou po menopauze (< 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): odmítnutí použití vysoce účinné antikoncepční metody (tj. s mírou selhání < 1 % za rok, jako je sexuální abstinence, hormonální implantáty, kombinovaná perorální antikoncepce, partner po vazektomii), během podávání studovaného léčiva a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Kombinace mužského kondomu s čepicí, membránou nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou) není považována za vysoce účinnou antikoncepční metodu. Přijatelné metody antikoncepce mohou zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje komplianci. Partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku.
31. Pro muže: odmítnutí používání vysoce účinné antikoncepční metody (tj. s mírou selhání < 1 % ročně, jako je vasektomie, sexuální abstinence nebo užívání hormonálních implantátů nebo kombinované perorální antikoncepce partnerkami) během podávání studovaného léku a po určitou dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Kombinace mužského kondomu buď s čepicí, membránou nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou) není považována za vysoce účinnou antikoncepční metodu. Přijatelné metody antikoncepce mohou zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje komplianci. Účastník studie s vazektomií je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že účastník studie obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku.