NIVOLUMAB Plus IPILIMUMAB og TEMOZOLOMIDE i mikrosatellittstabil, MGMT-dempet metastatisk tykktarmskreft (MAYA)

Inklusjonskriterier:

1. Har gitt skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Villig og i stand til å følge protokollen
3. ≥18 år
4. ECOG-status 0 - 1
5. Minst 12 ukers forventet levealder på tidspunktet for inntreden i studien
6. Histologisk bekreftet metastatisk eller inoperabelt adenokarsinom i tykktarmen og/eller endetarmen, med sentralt bekreftet mismatch reparasjonskompetanse (mikrosatellittstabil [MSS]) ved multipleks polymerasekjedereaksjon (PCR), MGMT-promotermetylering ved metyleringsspesifikk PCR (MSP) og MGMT lav uttrykk av IHC
7. Pasienter med progressiv sykdom eller som ikke er kandidater for oksaliplatin irinotekan fluoropirimidin basert kjemoterapi og anti EGFR mAbs (i RAS/BRAF villtype svulster) i metastatisk setting
8. Pasienter med dokumentert sykdom med tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av adjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi anses som kvalifiserte
9. Målbar, ikke-opererbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. Pasienter med lesjoner i et tidligere bestrålt felt som eneste sted for målbar sykdom vil få lov til å melde seg på forutsatt at lesjonen(e) har vist klar progresjon og kan måles nøyaktig.
10. Er villig og i stand til å gi en adekvat arkivsvulstprøve (FFPE) tilgjengelig for vevsscreening for sentral vevsscreening. Hvis tumorblokken ikke er tilgjengelig, vil det være nødvendig med minst tjue 3-mikrons ufargede seksjoner på ladede lysbilder av tumor.

Ekskluderingskriterier:

1. Krav om behandling med ethvert legemiddel som kontraindiserer bruken av noen av studiemedikamentene, kan forstyrre den planlagte behandlingen, påvirker pasientens etterlevelse eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner
2. Manglende evne til å svelge piller
3. Refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjon, ekstern galleshunt eller betydelig tarmreseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon

4. Utilstrekkelig hematologisk funksjon indikert av alt av følgende:

   • Antall hvite blodlegemer (WBC) < 2 x 109/L
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall < 100 x 109/L
   • Hemoglobin < 9 g/dL (pasienter kan ha transfusjoner og/eller vekstfaktorer for å oppnå tilstrekkelig Hb)

5. Utilstrekkelig leverfunksjon indikert av alt av følgende:

   • Total bilirubin ≥ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≥ 3 x ULN (≥ 5 x ULN hos pasienter med kjente levermetastaser)
   • Alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2 x ULN (≥ 5 x ULN hos pasienter med kjente levermetastaser)

6. Utilstrekkelig nyrefunksjon indikert av alt av følgende:

   - Serumkreatinin > 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance < 40 ml/min.

7. INR > 1,5 og aPTT > 1,5 x ULN innen 7 dager før start av studiebehandling for pasienter som ikke får antikoagulasjon

   en. MERK: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker før start av studiebehandling

8. Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika ved oppstart av studiebehandling
9. Tidligere eller samtidig malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst, eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri for i tre år før studieinngang
10. Bevis på annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av noen av studiemedisinene, setter pasienten i høyere risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner eller kan påvirke tolkningen av studieresultater
11. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før start av studiebehandling, hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før studieregistrering, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt, eller alvorlig hjertearytmi ukontrollert av medisiner eller potensielt forstyrrende protokollbehandling
12. Anamnese eller bevis etter fysisk eller nevrologisk undersøkelse av sykdom i sentralnervesystemet (f.eks. anfall) som ikke er relatert til kreft med mindre de er tilstrekkelig behandlet med standard medisinsk behandling
13. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Personer med hjernemetastaser er kvalifisert hvis disse har blitt behandlet og det ikke er magnetisk resonanstomografi (MRI unntatt der kontraindisert der CT-skanning er akseptabelt) bevis på progresjon i minst 8 uker etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før første dose av studiemedisinadministrasjon. Saker bør diskuteres med medisinsk monitor. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studiemedisin.
14. Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller enhver annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshule) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiestart, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av kurset av studiet.
15. Behandling med kjemoterapi, strålebehandling med kurativ hensikt, biologiske midler mot kreft eller undersøkelsesterapi innen 28 dager etter første administrasjon av studiebehandling (pasienter med tidligere cytotoksiske eller undersøkelsesprodukter < 4 uker før behandling kan være kvalifisert etter diskusjon mellom utreder og sponsor, hvis toksisiteter fra tidligere behandling er løst til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4). Tidligere fokal palliativ strålebehandling må være fullført minst 2 uker før studielegemiddeladministrasjon.
16. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling bortsett fra alopecia og fatigue må ha gått over til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4) eller baseline før administrering av studiemedikamentet. Pasienter med toksisitet tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander, slik som nevropati etter platinabasert behandling, har tillatelse til å registrere seg.
17. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedisinene eller Kjent overfølsomhet eller allergi mot eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i NIVO-formuleringen
18. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner

19. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Gulerréin syndrom, multikulær scrollinsyndrom, , eller glomerulonefritt (se vedlegg IV for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer)

    en. Merk: historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert. Personer med kontrollert type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime, vitiligo eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling kan være kvalifisert.

20. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
21. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv pneumonitt på screening CT-skanning av brystet
22. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før start av studiebehandling

23. Behandling med systemiske kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktorer) innen 2 uker tidligere [TNF]. til oppstart av studiebehandling, eller krav om systemiske immundempende medisiner under utprøvingen. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.

    en. Merk: Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien etter diskusjon med og godkjenning av sponsoren.

24. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV)

25. Aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test før randomisering) eller hepatitt C

    1. Merk: Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerne antigen antistoff test) er kvalifisert. Pasienter med påviselig HBV-DNA er ikke kvalifisert.
    2. Merk: Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonstesting er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
26. Aktiv tuberkulose
27. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før start av studiebehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien
28. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier, inkludert tidligere behandling med antitumorvaksiner.
29. Graviditet eller amming. En serumgraviditetstest er nødvendig innen 7 dager før start av studiebehandling, eller innen 14 dager med bekreftende uringraviditetstest innen 7 dager før start av studiebehandling
30. For kvinner som ikke er postmenopausale (< 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor): avslag på å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. med en feilrate på < 1) % per år som seksuell avholdenhet, hormonimplantater, kombinerte orale prevensjonsmidler, vasektomisert partner), under administrering av studiemedikamentet og i minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. En kombinasjon av mannlig kondom med cap, diafragma eller svamp med sæddrepende middel (dobbelbarrieremetoder) anses ikke som svært effektive prevensjonsmetoder. Akseptable prevensjonsmetoder kan inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse. En vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til forsøksdeltakeren og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess.
31. For menn: avslag på å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. med en feilrate på < 1 % per år som vasektomi, seksuell avholdenhet eller kvinnelig partnerbruk av hormonelle implantater eller kombinerte orale prevensjonsmidler) under administrasjonen av studiemedikamentet og i en periode minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. En kombinasjon av mannlig kondom med enten, cap, diafragma eller svamp med sæddrepende middel (dobbelbarrieremetoder) anses ikke som svært effektive prevensjonsmetoder. Akseptable prevensjonsmetoder kan inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse. En vasektomisert prøvedeltaker er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at forsøksdeltakeren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess.