NIVOLUMAB plus IPILIMUMAB et TEMOZOLOMIDE dans le cancer colorectal métastatique microsatellite stable et silencieux MGMT (MAYA)

Critère d'intégration:

1. Avoir fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Volonté et capable de se conformer au protocole
3. ≥18 ans
4. Statut ECOG 0 - 1
5. Au moins 12 semaines d'espérance de vie au moment de l'entrée dans l'étude
6. Adénocarcinome métastatique ou inopérable du côlon et/ou du rectum confirmé histologiquement, avec compétence de réparation des mésappariements confirmée centralement (microsatellite stable [MSS]) par réaction en chaîne par polymérase multiplex (PCR), méthylation du promoteur MGMT par PCR spécifique à la méthylation (MSP) et MGMT faible expression par IHC
7. Patients atteints d'une maladie évolutive ou qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine irinotécan fluoropirimidine et d'AcM anti-EGFR (dans les tumeurs de type sauvage RAS/BRAF) dans le cadre métastatique
8. Les patients dont la maladie est documentée et qui ont rechuté dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine sont considérés comme éligibles
9. Maladie mesurable et non résécable selon RECIST 1.1. Les sujets présentant des lésions dans un champ précédemment irradié comme seul site de maladie mesurable seront autorisés à s'inscrire à condition que la ou les lésions aient démontré une progression claire et puissent être mesurées avec précision.
10. Est disposé et capable de fournir un échantillon de tumeur archivistique adéquat (FFPE) disponible pour le dépistage des tissus pour le dépistage des tissus centraux. Si le bloc tumoral n'est pas disponible, un minimum de vingt sections non colorées de 3 microns sur des lames chargées de tumeur sera nécessaire.

Critère d'exclusion:

1. Nécessité d'un traitement avec tout médicament contre-indiquant l'utilisation de l'un des médicaments à l'étude, pouvant interférer avec le traitement prévu, affectant l'observance du patient ou exposant le patient à un risque élevé de complications liées au traitement
2. Incapacité à avaler des pilules
3. Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, shunt biliaire externe ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate

4. Fonction hématologique inadéquate indiquée par tous les éléments suivants :

   • Nombre de globules blancs (WBC) < 2 x 109/L
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire < 100 x 109/L
   • Hémoglobine < 9 g/dL (les patients peuvent avoir des transfusions et/ou des facteurs de croissance pour atteindre une Hb adéquate)

5. Fonction hépatique inadéquate indiquée par tous les éléments suivants :

   • Bilirubine totale ≥ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≥ 3 x LSN (≥ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques connues)
   • Phosphatase alcaline (ALP) ≥ 2 x LSN (≥ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques connues)

6. Fonction rénale inadéquate indiquée par tous les éléments suivants :

   - Créatinine sérique > 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée < 40 ml/min

7. INR > 1,5 et aPTT > 1,5 x LSN dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation

   une. REMARQUE : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT se situe dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines avant le début du traitement à l'étude

8. Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux au début du traitement à l'étude
9. Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein, ou d'un autre cancer pour lequel le patient n'a pas eu de maladie pendant les trois années précédant entrée d'étude
10. Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement neurologique ou métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation de l'un des médicaments à l'étude, expose le patient à un risque plus élevé de complications liées au traitement ou peut affecter l'interprétation des résultats de l'étude
11. Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, par exemple accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois avant le début du traitement de l'étude, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude, angor instable, classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments ou pouvant interférer avec le protocole de traitement
12. Antécédents ou preuves à l'examen physique ou neurologique d'une maladie du système nerveux central (SNC) (par ex. convulsions) sans rapport avec le cancer à moins d'être traité de manière adéquate avec un traitement médical standard
13. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a pas d'imagerie par résonance magnétique (IRM sauf contre-indication dans laquelle la tomodensitométrie est acceptable) preuve de progression pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours avant la première dose de l'administration du médicament à l'étude. Les cas doivent être discutés avec le moniteur médical. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
14. Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude.
15. Traitement avec toute chimiothérapie, radiothérapie à visée curative, produits biologiques pour le cancer ou thérapie expérimentale dans les 28 jours suivant la première administration du traitement à l'étude (les sujets ayant déjà reçu des produits cytotoxiques ou expérimentaux < 4 semaines avant le traitement pourraient être éligibles après discussion entre l'investigateur et le promoteur, si les toxicités du traitement précédent ont été ramenées au grade 1 (NCI CTCAE version 4). Une radiothérapie palliative focale antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
16. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur qui ne devraient pas se résoudre et entraîner des séquelles durables, telles qu'une neuropathie après un traitement à base de platine, sont autorisés à s'inscrire.
17. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou hypersensibilité ou allergie connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation NIVO
18. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion

19. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite , ou glomérulonéphrite (voir l'annexe IV pour une liste plus complète des maladies auto-immunes)

    une. Remarque : les antécédents d'hypothyroïdie auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles. Les sujets atteints de diabète sucré de type I contrôlé sous insuline stable, de vitiligo ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique peuvent être éligibles.

20. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure
21. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.
22. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant le début du traitement à l'étude

23. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant au début du traitement de l'étude, ou besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) est autorisée.

    une. Remarque : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par le commanditaire.

24. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

25. Hépatite B active (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] avant la randomisation) ou hépatite C

    1. Remarque : Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou ayant une infection résolue par le VHB (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles. Les patients dont l'ADN du VHB est détectable ne sont pas éligibles.
    2. Remarque : Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si le test de réaction en chaîne par polymérase est négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
26. Tuberculose active
27. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
28. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137, un anticorps thérapeutique anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou un médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur avec des vaccins antitumoraux.
29. Grossesse ou allaitement. Un test de grossesse sérique est requis dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou dans les 14 jours avec un test de grossesse urinaire de confirmation dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude
30. Pour les femmes non ménopausées (< 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) : refus d'utiliser une méthode contraceptive très efficace (c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an tels que l'abstinence sexuelle, les implants hormonaux, les contraceptifs oraux combinés, le partenaire vasectomisé), pendant l'administration du médicament à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Une combinaison de préservatif masculin avec capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide (méthodes à double barrière) n'est pas considérée comme une méthode contraceptive très efficace. Les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. Un partenaire vasectomisé est une méthode de contraception très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant à l'essai et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical.
31. Pour les hommes : refus d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an, comme la vasectomie, l'abstinence sexuelle ou l'utilisation par la partenaire féminine d'implants hormonaux ou de contraceptifs oraux combinés) pendant l'administration du médicament à l'étude et pendant une période d'au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Une combinaison de préservatif masculin avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (méthodes à double barrière) n'est pas considérée comme une méthode de contraception hautement efficace. Les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. Un participant à l'essai vasectomisé est une méthode de contraception très efficace à condition que le participant à l'essai ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical.