NIVOLUMAB Plus IPILIMUMAB i TEMOZOLOMID w stabilnym mikrosatelitarnie, wyciszonym MGMT przerzutowym raku jelita grubego (MAYA)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraził pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
2. Chętny i zdolny do przestrzegania protokołu
3. ≥18 lat
4. Stan ECOG 0 - 1
5. Co najmniej 12 tygodni oczekiwanej długości życia w momencie włączenia do badania
6. Histologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny gruczolakorak okrężnicy i/lub odbytnicy, z centralnie potwierdzoną biegłością w naprawie niedopasowań (stabilny mikrosatelitarnie [MSS]) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy multipleksowej (PCR), metylacja promotora MGMT za pomocą PCR specyficznego dla metylacji (MSP) i niski poziom MGMT wyrażenie przez IHC
7. Pacjenci z chorobą postępującą lub niekwalifikujący się do chemioterapii opartej na oksaliplatynie irynotekanie i fluoropirymidynie oraz mAb anty-EGFR (w nowotworach typu dzikiego RAS/BRAF) z przerzutami
8. Pacjenci z udokumentowanym nawrotem choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia uzupełniającej chemioterapii opartej na oksaliplatynie są uznawani za kwalifikujących się
9. Mierzalna, nieoperacyjna choroba zgodnie z RECIST 1.1. Osoby ze zmianami chorobowymi w polu wcześniej napromieniowanym jako jedynym miejscem mierzalnej choroby będą mogły zostać włączone do badania, pod warunkiem, że zmiany chorobowe wykazują wyraźną progresję i mogą być dokładnie zmierzone.
10. Jest chętny i jest w stanie dostarczyć odpowiednią archiwalną próbkę guza (FFPE) dostępną do badań przesiewowych tkanek w celu centralnych badań przesiewowych tkanek. Jeśli blok guza nie jest dostępny, wymagane będzie co najmniej dwadzieścia 3-mikronowych niebarwionych skrawków na naładowanych preparatach guza.

Kryteria wyłączenia:

1. Wymóg leczenia jakimkolwiek produktem leczniczym, który jest przeciwwskazaniem do stosowania któregokolwiek z badanych leków, może zakłócać planowane leczenie, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem
2. Niemożność połknięcia tabletek
3. Nudności i wymioty oporne na leczenie, złe wchłanianie, zewnętrzne przecieki żółciowe lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie

4. Niewłaściwa czynność hematologiczna wskazana przez wszystkie poniższe objawy:

   • Liczba białych krwinek (WBC) < 2 x 109/l
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi < 100 x 109/l
   • Hemoglobina < 9 g/dl (pacjenci mogą mieć transfuzje i/lub czynniki wzrostu w celu uzyskania odpowiedniego poziomu Hb)

5. Nieodpowiednia czynność wątroby wskazana przez wszystkie z poniższych:

   • Bilirubina całkowita ≥ 1,5 x górna granica normy (GGN)
   • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≥ 3 x GGN (≥ 5 x GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby)
   • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≥ 2 x GGN (≥ 5 x GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby)

6. Niewłaściwa czynność nerek wskazana przez wszystkie poniższe objawy:

   - Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny < 40 ml/min

7. INR > 1,5 i aPTT > 1,5 x ULN w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia u pacjentów nieotrzymujących leków przeciwzakrzepowych

   a. UWAGA: Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji rejestrującej), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem

8. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków na początku badanego leczenia
9. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi lub innego raka, na który pacjent nie chorował przez trzy lata przed wpis na studia
10. Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję neurologiczną lub metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania któregokolwiek z badanych leków, naraża pacjenta na większe ryzyko powikłań związanych z leczeniem lub może wpływać na interpretacja wyników badań
11. Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA) lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami lub potencjalnie zakłócające leczenie zgodne z protokołem
12. Historia lub dowody na podstawie badania fizykalnego lub neurologicznego choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. napady padaczkowe) niezwiązane z rakiem, chyba że są odpowiednio leczone standardową terapią medyczną
13. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i nie ma dowodów na progresję za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI, z wyjątkiem przeciwwskazań, w których tomografia komputerowa jest akceptowalna) przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki podawania badanego leku. Przypadki należy omówić z monitorem medycznym. Nie może być również wymagane podanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg/dobę równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
14. Procedura chirurgiczna (w tym biopsja otwarta, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
15. Leczenie dowolną chemioterapią, radioterapią mającą na celu wyleczenie, lekami biologicznymi przeciwnowotworowymi lub terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku (osobnicy z wcześniejszymi lekami cytotoksycznymi lub badanymi produktami < 4 tygodnie przed leczeniem mogą kwalifikować się po dyskusji między badaczem a sponsorem, jeśli toksyczność wcześniejszego leczenia została zmniejszona do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 4). Wcześniejsza ogniskowa radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
16. Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1. (NCI CTCAE wersja 4) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku. Pacjenci z toksycznością przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powinna ustąpić i spowodować długotrwałe następstwa, takie jak neuropatia po terapii opartej na platynie, mogą zostać zarejestrowani.
17. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub Znana nadwrażliwość lub alergia na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek składnik preparatu NIVO
18. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne

19. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek (pełniejszy wykaz chorób autoimmunologicznych znajduje się w Załączniku IV)

    a. Uwaga: niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie może kwalifikować się do leczenia stabilną dawką hormonu zastępczego tarczycy. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stabilną insulinę, bielactwo lub łuszczyca niewymagający leczenia ogólnoustrojowego mogą się kwalifikować.

20. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
21. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj.
22. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

23. Leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym (co odpowiada >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed do rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub konieczność stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas badania. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).

    a. Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez Sponsora.

24. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

25. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed randomizacją) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C

    1. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B). Pacjenci z wykrywalnym HBV-DNA nie kwalifikują się.
    2. Uwaga: Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy jest ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
26. Aktywna gruźlica
27. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
28. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, terapeutycznym przeciwciałem anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, w tym wcześniejsze leczenie szczepionkami przeciwnowotworowymi.
29. Ciąża lub laktacja. Wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub w ciągu 14 dni z potwierdzeniem testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
30. Dla kobiet, które nie są po menopauzie (< 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): odmowa stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. z odsetkiem niepowodzeń < 1 rocznie, takie jak abstynencja seksualna, implanty hormonalne, złożone doustne środki antykoncepcyjne, partner po wazektomii), podczas podawania badanego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Połączenie prezerwatywy męskiej z kapturkiem, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metody podwójnej bariery) nie jest uważane za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia ich przestrzeganie. Partner po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą antykoncepcji pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania i że partner po wazektomii przeszedł medyczną ocenę powodzenia operacji.
31. Dla mężczyzn: odmowa stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. o współczynniku niepowodzeń < 1% rocznie, takiej jak wazektomia, abstynencja seksualna lub stosowanie przez partnerkę implantów hormonalnych lub złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych) podczas podawania badanego leku i przez okres co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Połączenie męskiej prezerwatywy z nasadką, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metody podwójnej bariery) nie jest uważane za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia ich przestrzeganie. Uczestnik badania po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą antykoncepcji pod warunkiem, że uczestnik badania otrzymał medyczną ocenę sukcesu zabiegu.