Studie srovnávající ARB s radiem-223 vs. ARB terapii s placebem a účinek na přežití u pacientů s mCRPC (ESCALATE)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný a ochotný poskytnout informovaný souhlas.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza adenokarcinomu prostaty.
3. Muži ≥ 18 let.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 při screeningu.
5. Metastatické do kosti s ≥ 2 kostními metastázami (oblast zvýšeného vychytávání na kostním skenu 99mTc); nejednoznačné léze na kostním skenu musí být potvrzeny standardním rentgenem, CT nebo MRI.

6. Pacienti musí mít progresivní metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC) při screeningu a na androgenní deprivační terapii (ADT), jak dokládají buď:

   1. U pacientů, kteří projevují progresi onemocnění pouze jako stoupající hladina prostatického specifického antigenu (PSA) – dokumentace sekvence dvou rostoucích hodnot PSA s odstupem minimálně 1 týdne s hodnotou Screeningu ≥1 ng/ml (viz Příloha D) ;
   2. U pacientů s progresí onemocnění manifestující se v kosti, bez ohledu na progresi zvýšením PSA – definovanou objevením se 2 nebo více nových skeletálních lézí prokázaných zobrazením kosti 99Tc. Nejednoznačné výsledky by měly být potvrzeny jinými zobrazovacími metodami, než je kostní sken a rentgen (např.: CT sken nebo MRI).
   3. U pacientů s progresí onemocnění manifestující se v uzlinách, bez ohledu na progresi stoupajícím PSA – progrese definovaná podle RECIST 1.1.
7. Pokračující ADT s agonistou nebo antagonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo bilaterální orchiektomií.
8. Použití látek pro zdraví kostí (denosumab nebo kyselina zoledronová nebo jiné bisfosfonáty) započaté kdykoli před R1, pokud není kontraindikováno nebo není považováno za nejlepší zájem pacienta. Pokud nelze použít látky pro zdraví kostí, musí výjimku schválit lékař. Látky pro zdraví kostí by měly pokračovat během obou léčebných období RT1 i RT2.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů podle definice:

   1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,95 mg/dl
   5. Odhadovaná clearance kreatininu >/= 30 ml/min podle Cockroft-Gaultova výpočtu
   6. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 100 U/L
   8. Celkový bilirubin ≤ 1,8 mg/dl (pokud pacient nemá diagnózu Gilbertovy choroby nebo podobného syndromu zahrnujícího pomalou konjugaci bilirubinu; u pacientů s Gilbertovou chorobou by měl být celkový bilirubin nižší než 6 mg/dl, pokud má pacient Gilbertovu chorobu a zvýšení by mělo být být vidět při měření nekonjugovaného nebo nepřímého bilirubinu)
   9. LDH ≤ 224 U/L při screeningu.
   10. Albumin ≥ 2,5 g/dl
10. Fertilní pacienti mužského pohlaví, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni počít potomstvo s partnerkami v plodném věku, musí být ochotni používat kondomy a spermicidní činidlo během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, a nikoli v tomto období zplodit dítě nebo darovat sperma.

11. Zkoušející v místě léčby považuje léčbu RT1 (Enzalutamidem nebo Darolutamidem) za bezpečnou a proveditelnou.

    Subjekty musí splňovat zbývající kritéria pro zařazení, aby byly kvalifikovány pro druhou randomizaci (R2). Měli by být hodnoceni pouze subjekty, které dokončí úvodních 12 týdnů zaváděcí RT1. Předchozí kritéria zařazení není třeba přehodnocovat:

12. Pacienti musí mít dokumentovaný pokles PSA o ≥ 30 % kdykoli během 12 týdnů RT1.
13. Pacienti nesmí mít v době randomizace RT2 žádné známky viscerálního metastatického onemocnění
14. Pokračující léčba RT1 a látkami pro zdraví kostí v době randomizace RT2.
15. Zkoušející v místě ošetření považuje léčbu RT2 (Ra-223 dichlorid) za bezpečnou a proveditelnou.

Kritéria vyloučení:

1. Patologický nález odpovídající malobuněčnému karcinomu prostaty.
2. Předchozí chemoterapie pro CRPC. Předchozí docetaxel pro hormonálně senzitivní onemocnění je povolen za následujících podmínek: zahájení do 3 měsíců od zahájení ADT, podávání maximálně 6 cyklů a progrese se objevila > 6 měsíců po poslední dávce docetaxelu.
3. Předchozí léčba mCRPC nebo CRPC. Následující terapie jsou však povoleny a nejsou vyloučeny: Sipuleucel-T, inhibitory 5-alfa-reduktázy, estrogeny nebo starší antiandrogeny (jako je flutamid, bicalutamid nebo nilutamid).
4. Předchozí léčba po dobu delší než 2 měsíce inhibitory CYP17 (např. abirateron nebo orteronel).
5. Předchozí léčba trvající déle než 2 měsíce látkami inhibujícími signalizaci androgenního receptoru (např. enzalutamid, apalutamid nebo darolutamid).
6. Předcházející hemibody nebo celotělová externí radioterapie. Jiné typy předchozí externí radioterapie a brachyteterapie jsou povoleny.
7. Předchozí terapie radionuklidy (např. radium-223, stroncium-89, samarium-153, rhenium-186, rhenium-188, aktinium-225 a lutecium-177).
8. Současné zapojení do jakéhokoli hodnocení léku nebo zařízení zahrnujícího zkoumanou látku nebo zdravotnický prostředek během posledních 28 dnů před R1.
9. Obecně jakékoli předchozí zkoumané činidlo pro nmCRPC/mCRPC; mohou však být přezkoumány lékařským monitorem/PI pro zvážení výjimky, případ od případu.
10. Hypersenzitivita na sloučeniny související s enzalutamidem, darolutamidem nebo Ra-223.
11. Krevní transfuze ≤ 28 dní před R1.
12. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů před R1. Po umístění port-a-cath není vyžadována žádná čekací doba.
13. Pacienti s viscerálními metastázami, klinickými známkami metastáz do centrálního nervového systému nebo šířením leptomeningeálního tumoru, jak bylo prokázáno pomocí CT/MRI hrudníku, břicha, pánve a CNS (je-li potřeba). CT/MRI CNS se provádí pouze při podezření na metastázy do CNS nebo šíření leptomeningeálního tumoru. Samotné uzliny < 1 cm nebudou považovány za viscerální metastázy. Renální hmoty < 3 cm nebudou považovány za vylučující.
14. Závažná aktivní infekce v době screeningu nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu.
15. Přítomnost jiných aktivních rakovin nebo historie léčby invazivní rakoviny ≤ 2 roky R1. Pacienti s rakovinou stadia I/II, kteří podstoupili definitivní lokální léčbu au nichž se považuje za nepravděpodobné, že se recidivují, jsou způsobilí. Všichni pacienti s dříve léčeným in situ karcinomem (tj. neinvazivním) a povrchovým karcinomem močového měchýře jsou způsobilí, stejně jako pacienti s anamnézou nemelanomového karcinomu kůže.
16. Jakékoli jiné vážné nebo nestabilní onemocnění nebo zdravotní, sociální nebo psychologický stav, který by mohl ohrozit bezpečnost subjektu a/nebo jeho dodržování studijních postupů, nebo může narušit účast subjektu ve studii nebo hodnocení studie. Výsledek.